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丁香提取物微乳对动物的安全性研究及丁香药理作用
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丁香在我国多地有栽培，其水煎剂具有健胃、促胆汁分泌、抑制腹泻等多种药理活性。微乳是一种新型的药物释放载体，具有热力学稳定、低黏度、药物分散性好、利用吸收等优点。进行丁香提取物微乳药物临床前评价，来探讨丁香提取物微乳对动物的安全性，为临床使用丁香提取物微乳提供科学依据。 药物临床前评价是一种药物上临床的基础和依据，为了满足创新药物研究与开发的需要，提高药物临床前评价水平至关重要。通过急性毒理学试验和亚慢性毒性试验，进行丁香提取物微乳药物临床前评价研究，可以为临床使用丁香提取物微乳提供科学依据。 微乳 (microemulsion， ME)是由油相、水相、表面活性剂以及助表面活性剂在适当比例下自发形成的一种透明或半透明的、低黏度的、各相同性且热力学稳定的油水混合体系。微乳给药系统有口服、注射、透皮吸收等多种途径，作为一种新型的药物释放载体，微乳具有透明、稳定、吸收完全、靶向给药等特点，同时可提高药物疗效，降低药物的毒副作用，临床价值日益提高，具有较大的潜力和广阔的应用前景。 1、 丁香提取物微乳药物临床前评价研究 毒性试验在药物临床前评价中具有重要作用，其数据或结论常常决定了许多药物研发项目的终止或继续。利用实验动物进行的一系列毒性试验研究，主要观察和测定药物对机体的损害和影响程度，为评价候选药物提供科学依据。在临床前CRO公司排名中靠前的美迪西普亚药物安全评价中心由一批经验丰富的专业科研团队组成，建立了符合国际标准的药物安全评价体系，实验研究遵循ICH、CFDA、FDA和OECD指导原则，可为客户提供高质量的数据、快速的研究周期的药物临床前安全性评价服务。 （1）丁香提取物微乳的急性毒理学试验 采用小鼠急性毒性试验、兔皮肤刺激性试验及眼结膜刺激性试验，评价丁香提取物微乳的急性毒性作用。结果表明，丁香提取物微乳小鼠经口LD50大于5000 mg/kg，小鼠的最大耐受量(MTD)为9924 mg/kg，对兔皮肤、眼结膜无刺激，属于实际无毒、无刺激物质。 （2）丁香提取物微乳的亚慢性毒性试验 采用连续小鼠28 d灌胃给药法，评价丁香提取物微乳的亚慢性毒性作用。 结果表明：丁香提取物微乳对小鼠的临床表现、脏器指数无显著影响;中、低剂量能降低小鼠的体增重和增长率(P<0.05)，高、中剂量能使小鼠血液中嗜中性粒细胞数量显著增加(P<0.05)，高、中、低剂量能降低小鼠血液中尿素氮含量(P<0.05)，其它生化指标无影响(P>0.05)。病理组织学检查未见明显病理变化。 2、 丁香的其他药理作用 （1）抗氧化作用 丁香抗氧化功能的主要活性成分为总多酚和总黄酮。我国有研究者用不同溶剂抽提丁香、桂皮，对其进行抗氧化性研究，结果表明丁香、桂皮均含有抗氧化性物质，其中丁香乙醇提取物抗氧化效果最好。 （2）抗菌作用 丁香抗菌活性明显，抑菌谱广，其抑菌活性成分包括水溶性和脂溶性成分。研究者采用抑菌试验和动物试验方法，观察了丁香乙醇提取液对结核分枝杆菌、蜡状芽孢杆菌、肺炎克雷伯菌等临床分离菌株和大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等标准菌株的抑菌效果，同时考察了丁香乙醇提取液具有良好的体外抗菌作用，毒副作用低。此外还有研究者发现丁香对各种真菌也有良好的抑制效果。 （3）抗炎作用 丁香可作为一种治疗口腔炎症的优选药，以丁香浓煎含漱法治疗口腔溃疡，治疗效果优于冰硼散和双黄连粉。以硫代乙酰胺诱导的肝损伤大鼠为实验模型，发现丁香酚能起到抗氧化和消除大鼠炎症的作用，从而可保护肝脏组织。 （4）保鲜作用 丁香香味独特，作为一种药食两用中药，安全高效，其在食品保鲜上的地位日趋上升，可用于各种食品的保鲜，其抑制腐败菌的机制可能为其主要有效成分能与某些酶的活性基团结合，破坏正常的代谢功能，从而影响了菌体的生长。 （5）对消化系统的作用 丁香具有减缓胃排空作用，研究者通过观察丁香超微粉对离体大鼠肠活动影响的量效关系，发现其对离体大鼠肠收缩有抑制作用，且随着给药浓度的增加，抑制作用增强。丁香醚提取物和水提取物都能对抗乙酸、提高小鼠腹腔毛细血管通透性，抑制二甲苯性小鼠耳壳肿胀和角叉菜胶性大鼠足环肿胀，丁香水提物的抗炎作用强于醚提物，两者都能减少乙酸引起的小鼠扭体反应次数和延长热痛反应潜伏期，且醚提物能显著减少蓖麻油引起的小鼠腹泻次数，而水提物则能显著减少番泻叶引起的小鼠腹泻次数。 丁香还能使胃粘膜充血、促进胃液分泌，又能刺激胃肠蠕动，有芳香健胃、排降肠道气体并有温中散寒、降逆止呃的作用。 （6）调节血糖和血脂 采用小剂量链脲佐菌素静脉注射并通过喂饲高热量饮食建立类似人类2型糖尿病的大鼠模型，用丁香提取液干预治疗，检测干预前后血糖、血胰岛素、肝糖原、肌糖原及肝葡萄糖激酶水平，发现丁香可使大鼠肝糖原、肌糖原储量显著降低，可使2型糖尿病大鼠肝糖原、肌糖原储量减少。 （7）解热温里作用 丁香具有解热作用，通过给大鼠中枢及外周注入丁香酚，观察到小剂量的丁香酚能解热，大剂量则能致低温，而且中枢用药效果明显强于外周用药。 观察丁香3种提取物（挥发油、水提液、去挥发油水提液）对寒症大鼠脑内神经递质去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、环磷酸腺苷、环磷酸鸟苷的影响，探讨丁香3种提取物与温热药性的相关性，发现丁香挥发油与其温热药性存在相关性，而水提液、去挥发油水提液部分也存在与温热药性相关的活性成分。丁香还具有减肥、镇咳祛痰、麻醉等作用 （8）驱虫杀螨 研究者研究了丁香干燥花蕾粉末对赤拟谷盗卵和幼虫的影响，发现其对赤拟谷盗卵孵化有明显的抑制作用，对赤拟谷盗幼虫有致死作用，龄期越小的幼虫全部致死时间越短，并且全部致死时间随着赤拟谷盗幼虫龄期的增大而延长。 有研究者进行丁香提取物微乳制剂的药效试验，采用浓度0.5%~4.0%(r=0.5)的丁香提取物微乳制剂浸渍处理兔痒螨，在显微镜下观察，记录螨的死亡个数，计算出死亡率，并对死亡率进行Probit回归分析，计算半数致死浓度(LC50)。结果表明，浓度0.5%，1%，2%，4%丁香提取物微乳在24h时平均致螨死亡率分别为11.7%，48.3%，60.0%，88.3%，半数致螨死亡浓度(LC50)为1.33%，95%置信限为0.51%~3.02%。说明丁香提取物微乳制剂具有显著杀螨作用。 |
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