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治疗自身免疫性疾病的生物制剂之细胞因子靶向抑制剂
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生物药是指综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等学科的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。生物药物分析是研究生物药物质量控制的理论和方法的一门科学，常采用酶、电泳、理化测定、生物检定等方法。细胞因子属于广义的生物药的一种，此外还有酶、激素、抗体、疫苗、血液制品、基因治疗药物、细胞治疗药物等几大类生物药物。 生物药物具有治疗针对性强、药理活性高；原料中的有效物质含量低、稳定性差；和毒副作用小、营养价值高等特点。生物药物分析可以实现对生物药物的全过程质量控制、相对分子质量测定、药物生物活性检查、药物安全性检查和效价测定等作用。 类风湿关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病及狼疮等自身免疫性疾病，是由于机体内的免疫系统异常对自身抗原产生免疫反应造成自身机体伤害的一系列疾病。由于生物药物可增强或抑制免疫反应，而在自身免疫性疾病（autoimmue disease，AID）极其复杂的免疫紊乱中，正确地选择生物药物对于治疗疾病是至关重要的。目前临床上使用的生物制剂主要有细胞因子靶向抑制剂、细胞抑制剂、靶向B 细胞拮抗剂、靶向T 细胞拮抗剂和补体活化抑制剂等。 细胞因子是由细胞内存在或分泌的有生物活性的大分子，它在正常机体内低表达或不表达，在疾病、防御等异常状态时转录和翻译，细胞因子调节或修饰炎症或免疫反应中的细胞应答。细胞因子检测在疾病诊断、基础免疫研究及细胞因子治疗监测等方面具有重要价值。美迪西可以为广大医药研发人员提供细胞因子及生物标志物的检测服务，其生物分析部基础设施齐全、仪器设备先进，拥有的流式CBA、MSD、Luminex系统等高端技术平台可以全面进行各种single plex或multiplex多形式的细胞因子和生物标志物的检测。 细胞因子因其在自身免疫损伤中的重要作用而一直是生物治疗的主要靶分子。目前，主要是通过单克隆抗体或者重组的细胞因子受体来抑制炎性细胞因子的活性，当然也可利用炎症相关或有抗炎和免疫抑制作用的细胞因子进行治疗。 B 淋巴细胞活化因子（BAFF）与其同源性高达33% 的增殖诱导配体（APRIL）同属TNF 配体超家族成员，除B 细胞活化因子受体（BAFFR）是BAFF的特异性受体外,BAFF 与APRIL 还共用受体跨膜活化子和钙离子信号调节亲环素配体相互作用分子(TACI)与B细胞成熟抗原（BCMA），它们共同构成了复杂的BAFF/APRIL系统。BAFF或APRIL过量表达会过度活化免疫作用，破坏免疫平衡，导致AID的发生。 阿塞西普是由TACI 分子的胞外区和人免疫球蛋白IgG1 的Fc段组成的融合蛋白，作为人工合成的欺骗受体可以与BAFF或APRIL 的同源三聚体或者BAFF/APRIL异源三聚体结合，减少它们与自身受体结合的机会，从而在一定程度上抑制其生物学功能。有研究者在1项多中心Ⅱ期临床试验发现阿塞西普给药组RA 患者血清中的免疫球蛋白IgG 、IgM和成熟B 细胞等免疫相关细胞的水平明显降低，给药38周后，免疫球蛋白水平趋于正常。 狼疮（SLE）是一种严重的自身免疫疾病，可致患者出现各种严重的临床症状、器官损伤，甚至死亡。长期以来，临床上只能使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。而临床上可供选择的免疫抑制剂屈指可数，只有环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢霉素等。长期服用此类药物还会造成患者发生骨髓抑制、肝肾功能受损、感染及癌症等风险。Belimumab以B细胞刺激因子为药物靶点，是国际上首个针对SLE治疗的生物制剂，已经美国FDA批准上市用于SLE的治疗。 肿瘤坏死因子（TNF）是由活化的单核巨噬细胞或T细胞分泌的细胞因子，主要作用为直接或间接杀伤或抑制某些肿瘤细胞，但过度表达时其促增殖功能又会引发炎症，导致AID 的发生。 靶向TNF 的单克隆抗体药物是目前应用于AID 治疗领域较成功的药物，它可以结合体内游离或者膜结合的TNF 从而抑制与本身受体的结合，阻断TNF 的生物学活性。目前针对TNF 的生物制剂包括英昔单抗、阿达木单抗和依那西普。其中，英昔单抗是1999年上市的一种人鼠嵌合的IgG1k 型TNFα的单克隆抗体，应用较为广泛，除对RA 和强直性脊柱炎有良好疗效外，还可用于治疗对糖皮质激素和常规免疫抑制剂耐药的非感染性葡萄膜炎等免疫相关疾病。阿达木单抗自2002 年上市以来，先后被批准用于RA、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎等的治疗，阿达木单抗是全人源性TNFα单抗，因此免疫原性较低，已有众多临床数据证明了其疗效。但是由于此类药物对TNFα的阻断作用，同样带来了诸如恶性肿瘤、细菌和病毒等引发的感染等不良反应。 对TNF-α抗拮抗药物治疗无反应或因副反应不耐受的中重度类风湿关节炎（RA）患者，可选用美罗华（Rituximab，RTX）、阿巴他塞（abatacept）或Tocilizumab治疗，均已获批准用于治疗成人RA患者。 白细胞介素（intertenkin，IL）17是由T细胞产生的一种致炎性细胞因子，是炎症反应的启动诱因。研究发现干扰IL-17信号能够使B细胞的数量下降17%～2%，可能是IL-17对调节免疫失衡的B细胞群的迁移有重要作用，是一个预防和治疗AID的新药物靶标。 IL-10 是由免疫复合物刺激外周血单核细胞分泌形成的兼有抗炎和致炎功能的细胞因子，在由自身抗体介导的AID中发挥重要作用。它能够刺激前B 细胞和成熟B 细胞的增殖分化，发现SLE 患者血清中IL-10 表达水平升高，通过促进B 细胞活化和分泌自身抗体造成相关的疾病活动。用鼠源抗IL-10 单克隆抗体治疗SLE 患者6 周后，症状得到了改善。 |
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