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进行吡唑类化合物酶活性测试研究 有望开发出治疗疾病的新药已有1人参与
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吡唑类化合物是一类重要的药物合成中间体，药理研究表明它具有抗肿瘤、抗病毒、抗抑郁和杀菌等活性。将吡咯与唑类结合在一起得到新的化合物，并进行合成的化合物酶活性测试研究，发现了有望能成为治疗阿尔茨海默病和痛风的新药的化合物。一些酶活检测服务机构提供化合物酶活性测试研究服务。酶是植物体内具有催化作用的蛋白质，植物体内的生化反应，一般都是在酶的作用下进行的，没有酶的催化反应，植物的生命也就停止了，因此对酶的研究是阐明生命现象本质中十分重要的部分。 早期有研究表明吡唑类化合物具有抗动脉硬化作用。在2004年有研究者合成了很多吡唑类化合物，并进行化合物酶活性测试以对这些化合物的抑制低密度脂蛋白氧化性进行测试，发现了一些3,5-二芳基吡唑类化合物显示出较好的抑制活性。后来又有研究者将吡咯与唑类结合在一起得到了新的化合物，并进行研究。美迪西提供酶活检测服务，其专业提供各种酶制剂的检测服务：脂肪酶、木聚糖酶、歧化酶、纤维素酶、半纤维素酶、蛋白酶、β-葡聚糖酶、尿素酶、糖化酶、植酸酶、淀粉酶、果胶酶、木瓜蛋白酶、α—淀粉酶制剂、精制果胶酶、糖化酶、脂肪酶、角蛋白酶等。 通过将吡咯与唑类两者结合在一起,以得到生物活性更高、毒副作用更低的化合物，成为新药开发新的候选药物。基于这样的理念设计并合成了一系列的吡咯、吡唑类化合物。通过TLC薄层色谱、红外、核磁共振等检测手段对所合成的化合物进行结构验证；通过虚拟药物筛选对所合成的化合物进行模拟对接，初步判断化合物活性。然后进行化合物酶活性测试，通过对所合成化合物进行尿素酶、乙酰胆碱酯酶和黄嘌呤氧化酶的活性研究，检测其抑制作用，对计算机模拟筛选的结果进行验证。 1、化合物的设计与合成研究 以乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠等原料合成海洋吡咯类似物，被硝酸铈铵氧化成醛，与其他醛一起与不同的酮发生缩合反应，生成11个查尔酮类化合物。以11个查尔酮为反应原料，以水合肼、盐酸氨基脲、硫代氨基脲为关环试剂，合成15个唑类化合物。所合成化合物经过TLC薄层板、红外谱图、核磁氢谱验证,均为目标产物。 2、合成化合物酶活性测试研究 把所合成的化合物建立成小分子数据库，并与大分子蛋白质尿素酶(PDBID:1E9Y)、乙酰胆碱酯酶(PDBID:1ACJ)、黄嘌呤氧化酶(PDBID:3NRZ)进行模拟对接，初步检测合成化合物对三种酶的抑制活性。分子对接结果表明： （1）化合物2对乙酰胆碱酯酶表现出较高的结合活性，化合物2吡咯环与乙酰胆碱酯酶中的Phe330和Trp84存在强烈的疏水作用力，而且与Ser81、Asp72、Ser122形成氢键。 （2）化合物3对黄嘌呤氧化酶有较高的结合活性，化合物3的苯环与吡咯环分别与黄嘌呤氧化酶的LysB1228和ArgA426形成阳离子作用，而且分子中的两个羰基氧对ArgA426有一定的吸电子作用。 通过比色法对所合成的化合物进行尿素酶、乙酰胆碱酯酶、黄嘌呤氧化酶的活性测试，抑制率超过60%的化合物继续测试其IC50值，对抑制率最高的化合物进行酶动力学测试。其中化合物1a对尿素酶抑制活性较高，达到34.71%；化合物1a和2对乙酰胆碱酯酶表现出了较高的抑制活性，抑制率为69.98%和77.38%，IC50分别为37.54μmol/L和18.48。 化合物8、9对黄嘌呤氧化酶表现出较高的抑制活性，抑制率为81.38%和63.39%，IC50分别为18.97μmol/L和23.07μmol/L。对抑制率最高的化合物8进行酶动力学测试结果表明：化合物8是黄嘌呤氧化酶的非竞争性抑制剂，计算出Km值为14.65μg/L，抑制常数Ki值为12.83μmol/L。 研究设计并合成了18个吡咯、吡唑类化合物,通过化合物酶活性测试发现化合物2对乙酰胆碱酯酶抑制率较高,化合物8对黄嘌呤氧化酶抑制率较高，通过进一步合理的结构修饰和改造,有望能成为治疗阿尔茨海默病和痛风的新药。 吡唑是一类含有两个处于相邻位置氮原子的五元杂环，其结构含有多个可修饰位点（1，3，4，5位），能较容易地进行吡唑类衍生物多样性的合成。吡唑类衍生物具有广泛的生物活性，因而无论是作为药物中间体，又或者是它本身，其合成方法的研究都成为研究者们关注的重点。然而吡唑类化合物的合成方法众多，也相继有很多具有高活性、高选择性和可作为医药开发的新型化合物被发现，但是，更方便地合成含多种取代基的吡唑类衍生物，并且使该工艺能够实现放大化，仍是广大合成研究工作者们需要努力的方向。 |
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