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浅析NMR在药物分析检测上的应用
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在药物研发领域，药物分析检测与新药研发息息相关。药物分析检测的特点在于需要考虑药物本身的有效性和安全性，主要包括原料药、制剂、制剂辅料和中间体等药物的质量控制研究，和与药理、药物代谢过程及临床检测相关的的药物体内分析。核磁共振NMR技术是一种有效的药物分析检测方法，可通过比较氢谱的特征谱线强度，测定混合物中药物的相对含量。 1、什么是NMR NMR（核磁共振波谱法）是研究原子核对射频辐射的吸收，是对各种有机和无机物的成分、结构进行定性分析的最强有力的工具之一，有时亦可进行定量分析。由于仪器价格昂贵等原因，NMR技术目前主要用于药物的结构鉴定，包括体内药物分析检测、体外药物分析检测及其代谢产物分析检测方面，其主要目标在于提高灵敏度，如多种多脉冲技术的发展。在中国CRO公司排名中靠前的美迪西，可以提供全方位的药物分析服务，包括方法开发和方法验证、分析测试与放行、稳定性研究、大规模分离和CMC申报文件服务。其拥有的先进的仪器设备，尖端的技术和经验丰富的科研团队，是高质量、高效率和低成本服务的保证。 核磁共振是有机化合物结构鉴定的一个重要手段,一般根据化学位移鉴定基团；由偶合分裂峰数、偶合常数确定基团联结关系；根据各H峰积分面积定出各基团质子比。核磁共振谱可用于化学动力学方面的研究，如分子内旋转，化学交换等。核磁共振还用于研究聚合反应机理和高聚物序列结构。二维核磁共振谱已经可以解析分子量较小的蛋白质分子的空间结构。核磁共振谱是有机化学家们心目中的“四大名谱”之一（包括：紫外光谱、红外光谱和质谱）。H谱、C谱是应用量广泛的核磁共振谱，较常用的还有F、P、N等核磁共振谱。药学既是推动核磁共振进步的推手，更是核磁共振技术发展的最大受益者。 2、NMR的定量和定性分析方法 NMR图谱中，可获得化学位移、偶合常数、共振峰面积或峰高。化学位移和偶合常数是结构测定的重要参数；而共振峰面积或峰高是定量分析的依据。共振峰面积或峰高直接与被测组分的含量成正比。定量分析时，一般只对该化合物中某一指定基团上质子引起的峰面积或峰高与参比标准中某一指定基团上质子引起的峰面积进行比较，即可求出其绝对含量。当分析混合物时，也可采用其各个组分的各自指定基团上质子产生的吸收峰强度进行相对比较，然后求得相对含量。因此，在测量峰面积或峰高以前，必须了解化合物的各组成基团上质子所产生共振峰的相应位置，也就是它们的化学位移值（值），并选择一个合适的峰作为分析测量峰。 3、NMR spectroscopy在药物分析检测中的应用： （1）核磁共振波谱法测定药物基准物质的绝对含量 以环丙沙星、安妥沙星、卡德沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、依诺沙星和洛美沙星9种喹诺酮类抗生素化学对照品为例，其中安妥沙星和卡德沙星为国家一类新药，采用重水，氘代二甲基亚砜或氢氧化钠的重水溶液为溶剂，对苯二酚或顺丁烯二酸为内标，用喹诺酮母核上的质子峰进行定量，以内标法和外标法计算含量。核磁共振法测定结果与各对照品标签示值的误差约为1%内标法和外标法的计算结果一致，该方法专属、准确、简便、快速，适用于对药物基准物质绝对含的测定。 （2）核磁共振在天然药物分析检测中的应用 以8β-甘草次酸为原料，合成了一种新的甘草次酸盐类衍生物—精氨酸甘草次酸，利用1HNMR、13C NMR、DEPT、1H-1H COSY、HMOC、HMBC等1D和2D NMR技术对其碳和氢质子信号进行了全归属，并通过与两种原料化合物核磁共振谱数据的对比，揭示了该成盐反应的作用机制和产物的结构类型。 （3）核磁共振技术在药物鉴别中的应用 USP32中，肝素钠和肝素钙用重水作溶剂，采用1H-NMR广谱，用标准对照法进行鉴别；伊诺肝素钠采用13C-NMR谱进行鉴别。BP2009中促性腺激素释放激素类似物布舍瑞林和戈舍瑞林，以及人工三文鱼油均采用NRM方法鉴别。 4、核磁共振用于药物鉴定分析检测具有以下优势 （1）样品制备方法简单 NMR样品预处理环节少，便于质控，因为制样成本低、样品污染和丢失的风险小。 （2）鉴定和检测的同步性 在一些常规药物分析检测过程中物质的鉴定和定量检测是两个分立的环节，而NMR实验可以同时提供物质结构和含量信息，制备一个样品即能完成对样品中物质的鉴别和含量的测定，因而核磁共振技术是一种高效快速的检测手段。 （3）对有机物的普适性 核磁共振实验是一种无偏向性的测试方法，可以实现混合物中多个组分的同时鉴定分析，为定量分析中基准物的选择提供了较为宽松的空间。 （4）异构体分析能力强 核磁共振对异构体独特的识别能力是许多测试技术所不能比拟的。此外，作为一种“无损伤”和低消耗的检测技术，核磁共振测试过程中除了样品制备试剂之外，几乎不需要其他额外耗材，且样品可以无损回收，因而核磁共振属经济型和环境友好型检测技术。 药物分析检测是一门应用科学，其基本研究内容贯穿药物研究、开发和应用的全过程。应用NMR技术不仅可以用于原料药、杂质及体内代谢产物等的结构鉴定，还可以用于药物与药物相互作用、药物与包含物相互作用等的分析。 |
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