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疫苗研发中的临床前毒理学试验有那些
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疫苗是多种含有抗原物质，能够诱导人体产生特异性主动免疫的生物制品的总称。在疫苗新药临床前研究中，通过相关动物进行临床前安全性评价来考察疫苗的安全性至关重要。新药临床前研究中的药物安全性评价是指采用大于临床用药剂量，或长于临床用药时间给动物用药，发现并评价药物对动物机体潜在毒性作用，毒性表现，靶器官损伤的可逆性。通过这一研究有助于发现中毒剂量、发现毒性作用、确定安全剂量范围、寻找毒性靶器官和判断毒性的可逆性。 疫苗新药临床前研究中药物安全性评价的难点在于疫苗本身并不直接发挥预防或治疗作用，而是通过诱导免疫系统产生抗体或活化T细胞发挥作用。美迪西生物医药是一家从事临床前CRO公司，专门为客户提供可定制的临床前试验服务方案，在药物代谢、药代动力学、药效研究，以及毒理学方面有专业的知识。为客户提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物开发、临床前研究和临床研究。 在疫苗研发中需要考虑疫苗可能会产生的安全问题。 1、疫苗可能产生的安全性问题有哪些？ （1）疫苗成分本身作为毒性物质对机体的直接损伤。 对于化学药物而言，物质本省的毒性作用是最主要的安全性担忧，由于通常情况下疫苗的免疫剂量低、免疫次数少，因此疫苗成分的直接毒性作用不多见，也易于从急性毒性试验中得到提示。 （2）疫苗诱导免疫系统引起的与免疫相关的毒性。 包括与疫苗的免疫刺激作用有关的免疫毒性和疫苗对机体内已有的免疫反应的刺激作用。新药临床前安全性评价可能通过相关动物的试验发现前者，但是对于后者，由于缺少合适的动物模型，临床前动物实验无法预测。 （3）污染物和残余杂质引起的毒性。 疫苗制备的过程中的各个环节具有可能带入污染物或导致残余杂质的存在，控制此类毒性也是质量控制研究的主要目的。 （4）若疫苗载体在体内变异，将威胁患者的生命。 （5）其它未知的毒性。 2、疫苗新药临床前研究中的毒理学试验内容 （1）急性毒性试验 原则上所有新的有效成分均应实施该实验，应选择两种以上的动物，重点为掌握中毒症状及随时间推移的变化及剂量反应关系，不一定要求测定LD50。疫苗急性毒性试验主要目的是考察疫苗成分本身作为毒性物质对机体的直接损伤，因此进行毒性试验不一定要求使用相关动物。 （2）重复给药毒性试验 是疫苗安全性评价的核心部分，其试验设计的主导思想是尽量模拟人体的临床免疫效果。试验应选择相关动物作为试验动物，给药途径应尽量模拟临床给药途径，免疫间隔一般根据动物的免疫反应的时间而确定。 （3）一般药理试验 常规的一般药理试验并不适用疫苗，建立在重复给药试验中进行一般药理试验相关指标的检测。 （4）生殖毒性试验 FDA认为凡是用于青春期少年、成人和可能怀孕的妇女的疫苗均应进行生殖毒性试验，用于怀孕妇女的疫苗应在临床研究开始之前完成生殖毒性试验。用于有怀孕可能的疫苗可以在申报生产时提供生殖毒性试验资料，但是受试者在临床研究期间应采取避孕措施。 （5）过敏试验 疫苗临床上最常见的有过敏反应，然而如何通过临床前动物试验来预测包括疫苗在内的生物制品的过敏反应，是毒理学家和药品审评部门面对的一大难题。目前国内通常使用豚鼠主动全身过敏反应（ASA）和被动皮肤过敏试验（PCA）来预测化合物或生物制品在临床上引起过敏反应的可能性。另外，小鼠局部淋巴结试验（LLNA）是近年来国外研究较为关注的一种有可能用来预测人体过敏反应的试验方法。 （6）佐剂 佐剂被用于提高非复制性灭活疫苗的免疫原性、增强低应答人群如老年人或免疫抑制患者的免疫应答、改善经黏膜途径接种的疫苗的免疫原性和调节不恰当的免疫应答从而提高保护性免疫理。佐剂的使用可以抗原用量，从而降低成本。铝盐佐剂是目前应用最为广泛的一类佐剂。此外人们发现许多中药的活性成分(如苷类、多糖等)具有很好的免疫调节作用，其中QS-21、ISCOM等已进入临床试验阶段，另外黄芷多糖(APS)等也表现出较好的应用前景。 目前关于新佐剂的临床前安全性评价目前在国际上存在不同意见。一种认为疫苗在进行安全性评价之前应进行佐剂的常规毒理学试验，一种认为佐剂和抗原联合使用时，其理化性质或生物活性与单独使用时不同，因此进行单独佐剂的常规毒理学研究没有实际意义。 由于疫苗本质上是一类特殊的药品，其接种的对象都是健康人群，其中多数疫苗用于健康儿童，因此在其研究过程中对安全性的考虑尤为重要。 |
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