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免疫原性试验在生物药物临床前研究中的作用
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药物的免疫原性容易引起药物过敏反应和抗药物免疫反应两方面的担忧，因此在非临床研究中进行免疫原性试验，评价免疫原性指标，以考察生物技术药物的免疫原性强弱和免疫原性对药物安全性评价可能的影响，对于药物安全性评价研究至关重要。 近年来，生物技术药物的开发逐渐升温，日益显示出化学药物无法替代的优势，为广大患者带来福音。然而对研发单位和毒理学家而言，如何做好生物技术药物的非临床安全性评价一直是一个令人困惑的问题。生物技术药物的安全性问题可能主要来自以下三方面： （1）药理作用的放大或延伸； （2）免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反应及过敏反应； （3）杂质或污染物引起的毒性。对具体药物安全性担忧的性质和来源的分析有助于确定非临床安全性研究的试验项目和具体设计，以最大限度地为临床研究提供有价值的安全性信息。 免疫原性是药物本身具有的性质，评价生物技术药物的免疫原性，主要是因为其诱导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。美迪西提供免疫原性试验服务，主要使用小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、非人灵长类动物做免疫原性毒性试验。在非临床研究中进行免疫原性试验主要有以下作用： 1、免疫原性试验可以研究免疫原性对PK、TK的影响 在非临床毒理学研究中，检测药物引起的抗体可以在一定程度上反映生物技术药物的免疫原性强弱。 （1）抗药性抗体ADA产生改变PK、TK profile，对于ADA出现情况，数据解读时需要根据试剂情况进行处理。 （2）与药物活性位点或非活性位点结合，对于治疗性抗体药物可能会加速药物消除，减少药物暴露量；对于蛋白和肽类药物可能会降低药物消除，增加药物的暴露量。 （3）免疫原性实践中干扰PK、TK中药物的检测，如影响游离药物的检出、剂量关系曲线关系不好，难以判断蓄积和清除情况。 2、免疫原性试验可以发现免疫原性对临床前药效的影响 免疫原性能够中和抗体产生对临床前药效产生影响，它能够与药物活性位点结合或改变药物活性位点结合，阻碍药物功能结构域发挥治疗作用。 3、免疫原性试验在药物临床前安全性评价上的作用 一般化学药品在动物体内很少具有免疫原性。生物技术药物由于分子量较高，往往在动物体内具有免疫原性。免疫原性能够诱导产生IgM或IgG，特别是有时也会诱发IgE，导致速发型超敏反应，此外免疫原性还能产生注射反应、细胞因子释放和局部过敏反应等。因此在药物临床前研究中进行免疫原性试验很有必要。 在重复给药毒性试验期间应注意检测抗体滴度、出现抗体的动物数、中和抗体等。人体也可能产生抗人源蛋白的血清抗体，但往往在抗体出现后仍存在治疗作用。在很多情况下，如果生物技术药物的免疫原性不干扰对安全评价数据的解释，可认为抗体的产生并无特殊意义。除非大部分动物的抗体中和或削弱了生物技术药物的毒性作用，否则抗体（即使是中和抗体）的检出不宜单独作为提前终止临床前安全性评价或改变试验设定的观察时间的标准。 由于免疫原性的存在，在生物技术药物非临床安全性评价中应考虑到抗体形成对不良反应的范围和程度的影响，补体活化等引起的毒性的干扰，以及与免疫复合物形成和沉积有关的病理变化。 然而免疫原性在动物试验的结果不能直接外推，不能直接完全反应临床的免疫原性，要结合PK、TK数据分析动物的暴露情况；此外还要结合动物毒性反应，综合考虑种属差异，评价临床前毒性风险。总之要基于风险评估的原则评判免疫原性，为临床免疫原性评价和风险评估提供参考。 |
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