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medicilon

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[交流] NSD2用于抵抗癌症的化合物筛选研究已有1人参与

最近，有研究人员开发了一种新系统，通过利用NSD2酶类的一部分片段和组蛋白的片段进行其活性的研究，来进行化合物筛选以寻找一种阻断NSD2活性的化合物，期望找到可靠的NSD2的抑制剂，并以其作为研究工具来帮助开发治疗多种疾病的疗法。组蛋白甲基化NSD2是一种重要的组蛋白共价修饰，在染色质结构和基因表达的调控过程中起着重要的、多样化的作用。已有研究机构利用重组NSD2蛋白，通过检测试剂测定NSD2活性，建立NSD2抗肿瘤药物筛选模型。
药物筛选的过程从本质上讲就是对化合物进行药理活性实验的过程，美迪西的药物筛选服务可以为客户提供从分子、细胞、离体标本和整体动物水平，在抗肿瘤、免疫性疾病、抗炎、心血管疾病、镇痛和糖尿病等研究领域建立了相对成熟的药物筛选模型，既包括微量、快速、高自动化的新型高通量初筛模型，又包括深入筛选的各级复筛模型，形成了高效、多层次的新药筛选平台。
NSD2可甲基化H3K36，促进转录，它参与多种肿瘤的增殖调控。目前发现NSD2蛋白在多种肿瘤中高表达，其高表达可导致t（4:14）染色体易位，染色体基因发生光谱性的改变，从而促进肿瘤细胞粘附、克隆生长及成瘤性。NSD2的酶类在多种癌症中都处于过表达状态，比如急性淋巴细胞白血病和特定类型的多发性骨髓瘤，因此通过寻找抑制NSD2的活性的化合物，似乎就能帮助开发治疗上述癌症的新型疗法。但截止到目前为止，研究人员在实验室环境中并没有发现能够可靠地阻断NSD2功能的任何化合物，更不用说在活体动物模型中进行测试了。
1、以NSD2为相关肿瘤的治疗靶点的研究
NSD2基因的易位、上调和激活能驱动肿瘤发生发展，有研究者通过点突变使NUP98-NSD1的甲基转移酶失活而成功抑制了Hox-A基因的激活和骨髓祖细胞的永生化，以及在相关肿瘤模型中敲减NSD2可以下调肿瘤细胞的临床表型等，都证明了特异性赖氨酸组蛋白甲基转移酶(histone methyl transferases, HMT)抑制剂用于治疗NSD2相关肿瘤的应用前景。
鉴于活性赖氨酸HMT最有可能驱动致癌基因重新编码，因此靶向SET结构域将是开发NSD2家族抑制剂有吸引力的策略。NSD2的PHD锌指2、3和4以及PWWP结构域2有利于t(4;14)MM中H3K36me2的上调，而且在NSD2过表达的MM细胞中观察到第4个PHD手指的缺失消除了H3K27me3的减少，从而间接影响了EZH2-microRNA-NSD2轴，这提示靶向NSD2中其他结构域也有很好的应用前景。
考虑到EZH2可以上调NSD2的表达，而过表达NSD2的MM细胞又能抑制EZH2，这提示EZH2和NSD2双重靶向可能将在NSD2过表达的癌症中提供最佳的抗肿瘤作用。NSD2可与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)形成复合物发挥生物功能，研究针对两者复合物形成的HDAC抑制剂具有应用前景。
在t(4;14)MM细胞中miR-126的表达可抑制肿瘤细胞增殖，通过调控体内miR-126的表达来治疗肿瘤也值得深入研究。尽管有证据表明，遗传和表观遗传学改变在癌症的逐步发生和进展中相互配合，但只有表观遗传学异常才能被逆转。因此，抑制NSD2相关表观遗传调节因子或许将在下一代癌症治疗中发挥核心作用.
2、研究人员开发一种新系统，可用于进行抑制NSD2蛋白的化合物筛选
近日，研究人员通过研究开发了一种新系统，可以进行化合物筛选，或许能帮助加速寻找抑制NSD2诱发一系列癌症的酶类的特殊化合物。NSD2及其类似蛋白质非常挑剔，因为其更喜欢在整个核小体中发挥作用。在这项研究中，研究人员开发了一种实验室检测技术，即利用整个核小体进行研究来观察是否NSD2能够在多种化合物存在的情况下对组蛋白进行修饰，研究人员所使用的化合物来自于其所开发的生物活性化学物质文库。
寻找一种阻断NSD2活性的化合物似乎仅仅是研究的开始，为了证实识别出的化合物的确能够作为有效的抑制剂，研究人员就需要利用多种类型的生化手段来证实每一种化合物所具有的活性。研究者表示，他们对16000种分子进行了化合物筛选最后发现了174个候选分子，但并不意味着其都能发挥作用，进一步筛选后研究人员最后获得了44个分子，后期研究人员希望能够继续寻找可靠的NSD2的抑制剂，并以其作为研究工具来帮助开发治疗多种疾病的疗法。
目前研究者正在计划对成百上千种分子进行化合物筛选来寻找NSD2最优的抑制剂，并且开发治疗包括多种癌症在内的多种疾病的治疗性制剂。

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