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浅析紫杉醇注射液使用期间药物稳定性试验的设计
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紫杉醇是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，为白色或类白色结晶性粉末，无臭、无味，易溶于甲醇、乙醇或三氯甲烷，在水中几乎不溶。紫杉醇使用期间的药物稳定性试验，是为了保证药物制剂在一定使用期间内的稳定而进行的试验。它不同于药物常规的稳定性试验，后者是考察药物上市后、未使用前的一定时期内的稳定性而进行的试验。 药物稳定性试验是考察原料药或者药物制剂在温度、湿度和光线等影响下随时间变化规律的试验方法，美迪西生物医药可以为客户药物稳定性试验服务，其稳定性研究包含全球药物注册的稳定性、试验/试探性的稳定性（预实验）、批准上市后药物的稳定性等。除此之外，美迪西可还可以为客户提供稳定性研究的方案设计、项目管理、稳定性样品存储和检测、数据趋势分析、药物保质期评估以及NDA/MAA申报卷宗准备等的综合服务。 进行药物使用期间稳定性试验的目的是对多剂量药物在打开容器第一次使用后，建立一个使用期限，在该时间期限内制剂可以在保证质量的前提下可以继续使用。紫杉醇注射液的处方是由紫杉醇原料和蓖麻油聚烃氧酯35、无水乙醇两种辅料组成。该药需要临床配伍稀释后使用。 已上市药物紫杉醇注射液(商品名泰素)包括30 mg ( 5 mL) /瓶和100 mg ( 16.7 mL) /瓶多次使用两个制剂规格，其中每1 mL无菌注射剂溶液中含有6 mg紫杉醇, 527 mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻油和49.7%无水乙醇。泰素说明书“配制指导”中写明:“滴注前必须加以稀释。将该药稀释于0.9%氯化钠注射液，或于5%葡萄糖注射液，或于5%葡萄糖加0.9%氯化钠注射液(USP)或于5%葡萄糖任氏液中，加至最后浓度为0.3～1.2 mg•mL-1”。 对于紫杉醇注射液使用期间稳定性试验在设计时应考虑以下因素: 1、与临床常见的配伍溶剂氯化钠、葡萄糖或葡萄糖氯化钠注射液均应进行使用期间稳定性试验。 紫杉醇配伍稳定性试验，本品在临床上主要与三种注射液配伍使用，包括0.9%的氯化钠注射液、5%的葡萄糖注射液和葡萄糖氯化钠注射液。取紫杉醇注射液40ml，分别用上述3种溶液稀释至250ml，于15℃、25℃、35℃温度下放置24小时，分别于0小时、1小时、2小时、3小时以及24小时取样，观察溶液质量的变化情况。 研究发现：（1）紫杉醇与3种注射液配伍后，溶液均有轻微乳浊，放置1小时后观察，溶液均澄清，提示紫杉醇注射液在三种注射液中溶解较为缓慢；（2）紫杉醇与3种注射液配伍后，放置24小时PH值变化均不明显；（3）紫杉醇与3种注射液配伍后，3小时内杂质总量变化均不明显，24小时后杂质总量均略有增加。因此紫杉醇配伍后溶解较为缓慢。 2、取两批长期稳定性试验中已放置至货架期末的样品。 按照配伍的一般操作，使用期间药物稳定性试验时间应足够长，同时选择合适的试验条件，如25 ℃等。实际上泰素说明书写明: 配制理化性质在环境温度约25℃及室内照明条件下可保持稳定达27 h之久，可见泰素至少考察了27 h的使用期间稳定性。取样点的设置可设计为0.5 , 1 , 2 , 4 , 8 , 16 , 24 , 30h等数个时间点。根据紫杉醇注射液的质量标准，考察指标中应包括有关物质、无菌、细菌内毒素、5羟甲基糠醛、紫杉醇含量以及DEHP (如前所述) 。 3、试验过程中发现的有关异常现象也应予以记录。 如泰素说明书中便记载了:“在稀释制备时,该溶液可能出现雾状物，这是由于配制的稀释溶剂所致。当此溶液流注通过连接着一个过滤器( 0.22μm孔道)的静脉滴注管道时，已证明并无明显的效价下降”。这些信息对于指导用药起到重要的作用。 如果使用期间药物稳定性测试结果表明各项考察项目符合预定的限度，则可证明在拟定的用法和使用环境下、在一定的使用期限和储存条件下，配制后的样品或多剂量包装产品在反复使用期间是稳定的。如果试验结果表明使用期间的稳定性无法保证，则应分析原因，考虑修订使用的环境、修改使用期间的储存条件以及其他因素后，重新进行该项试验，直至使用期间的稳定性符合要求。使用期间稳定性试验的目的是指导药物安全使用，其试验结果应收入说明书中。 |
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