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新药发现的热点技术之DNA编码化合物库
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药物的发现需要化学家们从数百种化合物中筛选出最终适合的那一个，因此比较艰巨。DNA编码化合物库技术是一种基于靶点的化学小分子药物筛选平台技术，适用于绝大多数小分子药物的早期研发筛选，可以明显加速药物的发现之旅。目前国内外的药物研发企业及其他科研机构基于DNA编码化合物库，已经筛选出数量众多的活跃的苗头化合物，涵盖了小分子活性化合物和大环活性化合物。 药物筛选指的是采用适当的方法，对可能作为药物使用的物质采样后进行生物活性、药理作用及药用价值的评估过程。随着分子生物学包括结构生物学的快速发展，小分子药物发现进入了基于分子靶点的时代。美迪西生物分析部提供全面符合FDA/CFDA GLP的小分子药物生物分析服务，以支持小分子药物的筛选与开发，及其临床前研究和临床研究。 DNA编码化合物库设计及筛选技术是当前新药发现领域最前沿的技术之一，它主要基于亲和力进行筛选。由于这种筛选是将靶点蛋白和整个化合物库(亿级)进行筛选，是数量巨大的化合物同时筛选而不是传统的单个的化合物依次筛选，这种方式的筛选具有明显的速度和成本优势。目前该技术凭借合成分子数量大、速度快、成药性高的特点，现已成为化合物筛选的主流和成熟技术之一，全球绝大多数企业在使用该技术。 传统筛选技术对一些靶点几乎筛不出药物，如蛋白与蛋白相互作用靶点。目前在这一类靶点上主要得到的还是大环化合物和单克隆抗体类药物。但是大环及单克隆抗体药物价格相对口服小分子更加昂贵，因此在这一类靶点上进行口服小分子药物筛选十分有意义。DNA编码化合物库具有非常大的库容量。 DNA编码化合物是根据组合化学和DNA技术实现的. 当每一个化学反应单元增加时，化合物的数量便急剧增加，从而实现数亿级巨型化合物库。在每一个结构单元反应后，得到的每一个化合物都用一段已知序列的DNA进行分子水平的连接标记，所以每一个化合物的结构都是已知的。 目前DNA编码化合物库技术不仅仅限于基础研究，已经被国内外主要的药企广泛采用，成为药物研发中获得先导化合物的一种重要手段。DNA编码化合物库的多样性取决于骨架多样性，可用建库试剂数量（可以理解为片段）以及库反应类型。并且已有文献证明，三维中等大小的化合物库的筛选效果相对于四维甚至更多维度的大库要好。同时在DNA编码化合物库的筛选中，是包含大量化合物的整个库与靶点蛋白同时筛选，而非传统的一对一筛选，这样有明显的速度和成本优势。同时对于较难修饰或者是不能固载的靶点蛋白，DNA编码化合物技术也是能够进行筛选的。 在DNA编码化合物库构建过程中，最大挑战之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA编码化合物库中的合成反应不仅需要有高的反应转化率，而且还需要与DNA有相当的兼容性（对DNA不能造成损害）。而出于对DNA稳定性的考虑，寻找能够与DNA兼容的化学反应类型也成为目前DNA编码化合物库的一个长期探索和研究的方向，也直接影响了DNA编码化合物库的化学空间的拓展。 化学空间，即根据有机小分子化合物结构特征，以特定的算法，用数学图形的形式来描述有机小分子化合物的集合。广义上的化学空间是一个异常庞大的分子集合，包罗万象，甚至远远大于目前已经通过合成化学制备出的有机化合物，这种广义的化学空间对新药研发并没有太大的实际意义。 目前DNA编码化合物已经广泛适用于新药研发领域中苗头化合物的合成及筛选当中，并且起到了非常重大的作用。DNA编码化合物库能够覆盖更广阔的化学空间，非常有利于类药分子化学空间的拓展。但同时也存在着一些急需改进的问题。比如相对于化合物的其他理化性质，分子量偏大的问题在DNA编码化合物各种性质中比较突出。 随着DNA编码化合物库维度的增加，分子量也随之显著增加。即便如此，大部分DNA编码化合物的分子量仍然低于早期组合化学的分子，且其他理化性质均分布在相对较好的范围内，这也为DNA编码化合物库在药物研发中的地位提供了很好的佐证。 为了更好地拓展DNA编码化合物库的化学空间，建立化合物性质更好的DNA编码化合物库，增加活跃化合物的数量，提高苗头化合物的性质，已经不能够单纯地增大DNA编码化合物库的大小，增加DNA编码化合物的数量，而是需要从根本上增加化合物库分子的多样性，覆盖更大更有类药性的化学空间；开发更多新的DNA兼容的化学反应类型（DEC）使化合物结构更加紧凑的同时有效降低分子量。 |
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 DNA编码化合物库 |
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