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极不稳定的基因毒性杂质对照品 已有1人参与
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各位老师： 我们在做一个项目的时候遇到一个杂质对照品，属于基因毒性杂质，这个杂质遇到水和低级脂肪醇都极易分解，分解后的产物又是API的另外一个降解杂质。 我们现在遇到的问题是：很难获得这个杂质的固体对照品，一旦抽干溶剂之后就很容易在空气中降解，同时还有新的副产物产生。如果是在氯仿或二氯甲烷中，杂质对照品还能够保持一定的稳定性。 因为该杂质为基因毒性杂质，在API的合成工艺路线的最后一步产生，虽然稳定性差，极易降解。但是必须通过数据来证明该杂质的量不会超过安全限度。所以需要进行一个初步的方法学，至少要确定在我们的方法中该杂质的定量限及检出限的范围。 我们现在有两种方案，方案一：如果我们想办法去确定氯仿或二氯甲烷中杂质的精确质量，用这个样品来做方法学验证是否可行？方案二：将杂质制备成固体在无水无氧的环境中分装成数十个小包装，然后在每次进行实验之前，临用前标定，并以这个数据进行相应的方法学验证（风险，有可能校正因子差异极大）。 请教各位老师，上述两种方案的可行性高吗？审评中心的老师是否认可？还有没有其他的备选方案？  |
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【答案】应助回帖
感谢参与，应助指数 +1
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看看ICHM7吧！上面写的很清楚：“A. 工艺相关杂质的控制（ 工艺相关杂质的控制（ 8.1 ） 开发原料药控制策略 开发原料药控制策略 开发原料药控制策略 开发原料药控制策略 开发原料药控制策略 开发原料药控制策略 开发原料药控制策略 开发原料药控制策略 有 4 种可能的方法 ： 方法 1 在原 料药质量标准中 包含对 杂质 的检测 ，使用合适的分析规程 将可接受标准 设定在可接受限度以内 。 方法 1的控制方式可以 根据 ICH Q6A ICH Q6A （参考文献 （参考文献 10 ）进行定期 确认性 检测。 如果 在至少 6个连续的中试批次或 3个连续的生产批次中， 原料药中的 致突变 杂 质水平 均低于可接受限度的 30% ，则 可证明 定期 确认性 检测 是合理的。如果不满 是合理的。如果不满 足该条件，则建议 足该条件，则建议 足该条件，则建议 足该条件，则建议 足该条件，则建议 足该条件，则建议 足该条件，则建议 足该条件，则建议 作为 原料药质量标准中 原料药质量标准中 原料药质量标准中 原料药质量标准中 原料药质量标准中 原料药质量标准中 原料药质量标准中 原料药质量标准中 的常规检测 项。更多考虑 事项 请参 见 VIII.C VIII.C 节（ 8.3 ）。方法 2 在原料、起始物或中间体的质量标准包含 在原料、起始物或中间体的质量标准包含 对杂质的检测，或作为 对杂质的检测，或作为 过程控 制，使用合适的分析规程 将可接受标准 设定在 可接受限度 以内 。 方法 3 在原料、起始物或中间体的质量标准包含对杂检测，作为 在原料、起始物或中间体的质量标准包含对杂检测，作为 在原料、起始物或中间体的质量标准包含对杂检测，作为 过程控 制，制订一个高于原料药中 ，制订一个高于原料药中 杂质 可接受限度的 可接受标准 ，使用合适的分析规程 并结合对杂质 去向 和被清除的 理解 ，及 相关的 工艺 控制 ，保证原料药中的 ，保证原料药中的 杂质的 水平低于可接受限度而 无需在后续工艺中 再行 检测。 对实验室规模试（鼓励采用 加样）的数据进行综述，必要时可以对实验室规模试（鼓励采用 加样）的数据进行综述，必要时可以对实验室规模试（鼓励采用 加样）的数据进行综述，必要时可以对实验室规模试（鼓励采用 加样）的数据进行综述，必要时可以中试规模 或商业 规模 批次数据加以 佐证 ，如果 原料药中杂质水平低于可接受限度 的 30% ，则采用该方法 是合适的 。方法 4 了解工艺参数及其对残留杂质水平（包括去向和清除知识）的影响 了解工艺参数及其对残留杂质水平（包括去向和清除知识）的影响 了解工艺参数及其对残留杂质水平（包括去向和清除知识）的影响 ，确信原 ，确信原 料药中的杂 料药中的杂 料药中的杂 料药中的杂 料药中的杂 质水平 将会低于可接受限度，则 会低于可接受限度，则 会低于可接受限度，则 会低于可接受限度，则 会低于可接受限度，则 会低于可接受限度，则 会低于可接受限度，则 会低于可接受限度，则 会低于可接受限度，则 会低于可接受限度，则 建议不需要 建议不需要 建议不需要 建议不需要 建议不需要 对该杂质 对该杂质 对该杂质 对该杂质 进行分 析检测 （即 ，不需要将杂质列在任何量标准中）。 ，不需要将杂质列在任何量标准中）。 如果了解对致突变杂质 水平有影响的工艺化学特性和参数，并确认 水平有影响的工艺化学特性和参数，并确认 最终 原料药中杂质残留 量高于可接受限度的风险忽略，则 高于可接受限度的风险忽略，则 控制策略 可以用 过程 控制 代替 分析 检测 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 。在很多情况下，只需要根据科学原理对控制方法进行论述 即可 。 可以使用 科学风险评估要素来论证 方法 4。可以根据对杂质去向和消除产生 。可以根据对杂质去向和消除产生 影响 的理化特性和工艺因素 进行风险评估 ，包括化学反应性、溶解挥发电离 ，包括化学反应性、溶解挥发电离 ，包括化学反应性、溶解挥发电离 ，包括化学反应性、溶解挥发电离 ，包括化学反应性、溶解挥发电离 ，包括化学反应性、溶解挥发电离 度和任何设计去除杂质的物 理过程 步骤。该风险评估的结果 步骤。该风险评估的结果 可表示为 杂质 被工艺 清除的预估 清除 因子（参考文献 11 ）。 方法 4特别适用于那些 自身 不稳定的杂质（例如，与水迅速完全反应 稳定的杂质（例如，与水迅速完全反应 稳定的杂质（例如，与水迅速完全反应 的二氯 亚砜 ），或 ），或 那些在合成路线早期引入 并可被有效清除的杂质。 有些情况下，如果 有些情况下，如果 已经知道杂质如何形成或者 是合成后期引入 的杂质 ，也可 ，也可以采用 方法 4；但 此时，需要提交工艺特异性 数。B. 控制方法 的注意事项 （8.2 ） 与采用 方法 3时一样，采用 一样，采用 方法 4时，如果仅根据科学原理来进行论述是 时，如果仅根据科学原理来进行论述是 不够充分的，强烈建议提交析数据来支持控制方法。资料可以 不够充分的，强烈建议提交析数据来支持控制方法。资料可以 不够充分的，强烈建议提交析数据来支持控制方法。资料可以 适当包括 在下游 化学反应中 导致 杂质结构 改变 的信息 (去向 )；中试批次 的分析数据； 某些 情况下 ，可以包括实验室规模中有意加入杂质的 ，可以包括实验室规模中有意加入杂质的 ，可以包括实验室规模中有意加入杂质的 ，可以包括实验室规模中有意加入杂质的 ，可以包括实验室规模中有意加入杂质的 ，可以包括实验室规模中有意加入杂质的 ，可以包括实验室规模中有意加入杂质的 ，可以包括实验室规模中有意加入杂质的 ，可以包括实验室规模中有意加入杂质的 ，可以包括实验室规模中有意加入杂质的 研究 （加标研究 加标研究 加标研究 ）。在这些情况 。在这些情况 。在这些情况 。在这些情况 。在这些情况 下，一定 要证明该杂质 的去向 /清除 是稳健的 ，能够持续地保证最终原料药中 杂 质残留量超过可接受限度的能性以忽略。 如果清除因子是根据研发数得到 的， 一定要 处理 预期 的规模依赖性或 非依赖性 。如果用于研发阶段的小规模型 。如果用于研发阶段的小规模型 被认为不能代表商业规模，则一般需要确中试和 /或初始商业批次中所用 的控制是适当。清除因子（由实验室或中试规模数据计算而来）量级、杂质 的控制是适当。清除因子（由实验室或中试规模数据计算而来）量级、杂质 的控制是适当。清除因子（由实验室或中试规模数据计算而来）量级、杂质 的控制是适当。清除因子（由实验室或中试规模数据计算而来）量级、杂质 的控制是适当。清除因子（由实验室或中试规模数据计算而来）量级、杂质 的控制是适当。清除因子（由实验室或中试规模数据计算而来）量级、杂质 引入点和对下游工艺清除的理解，决定了是否需要 中试 /商业批次 数据。 如果 方法 3和 4不能得到合理论证，则 不能得到合理论证，则 在原料、起始物或中间体的 在原料、起始物或中间体的 质量标 准中应包括对 准中应包括对 准中应包括对 准中应包括对 杂质 的检测， 的检测， 或作为 过程控制 （方法 2），达到 可接受限度 可接受限度 可接受限度 或在原 料药的质量标准中应包括对杂检测 料药的质量标准中应包括对杂检测 料药的质量标准中应包括对杂检测 料药的质量标准中应包括对杂检测 料药的质量标准中应包括对杂检测 料药的质量标准中应包括对杂检测 料药的质量标准中应包括对杂检测 料药的质量标准中应包括对杂检测 料药的质量标准中应包括对杂检测 料药的质量标准中应包括对杂检测 料药的质量标准中应包括对杂检测 ，达到可接受限度 ，达到可接受限度 ，达到可接受限度 ，达到可接受限度 ，达到可接受限度 （方法 1）。对于在较 后合成步骤中引入的杂质，除另有论述外一般应 采用 方法 1的控制方法。 如果 致突变 致突变 致突变 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 杂质的水平低于可接受限度，则不 必 应用 “ 最低合理可行 最低合理可行 最低合理可行 最低合理可行 最低合理可行 最低合理可行 ” （ALARP ALARP ）原则。 同样 地，也不 必证明已摸索过可替代的合成路线。 如果 通过 控制仍不能将 致突变 杂质的水平降低至可接受限度 以内 ，而杂质是 ，而杂质是 “最低合理可行 ”水平 ，则可以根据风险 /利益分析来 论证 更高限度 的合理性 。”。 |
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