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人源化小鼠模型在药物安全性评价上的应用
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药物研发的目的是寻找安全、有效且优质、稳定的新药来治病救人。一种新药的研发是一个十分复杂的过程，但是简单来说可以分成新药临床前研究和临床研究。临床前研究是药研发中面临的第一个挑战，新药临床前的毒性研究，是新药从实验室走到临床的一个重要环节。由于与受试者安全性紧密相关的许多研究，如药物的分布研究、生殖毒性研究、致癌性研究等不能在临床试验中对受试者进行，因此动物实验有临床试验不可替代的作用。但是动物与人存在差异，安全性研究不能仅在动物模型上进行，正常动物与患者对药物的反应不完全相同。人源化小鼠模型在一定程度上解决了这个难题。 新药临床前研究包括从药物筛选开始到进行各种动物实验，一般要进行药理实验、急性毒性实验、长期毒性实验、药代动力学实验、致畸实验、致癌实验、过敏实验等，能够在动物体内得到的试验数据都会在实施人体试验前完成。这些动物实验不仅在小动物身上比如小鼠、大鼠身上做，还要在大动物身上做，比如比格犬、恒河猴等。动物实验资料要送到国家食品药品监督管理部门，经过严格的审批后才可能得到进入临床研究的批文。从药物筛选到进入临床研究只有百分之几的成功率，仿制药或改良的药物成功率会高一些，但会受到知识产权方面的限制。美迪西是一家临床前CRO公司，提供药代动力学、临床前研究、药物筛选服务、药物化学服务、药物安全评价、毒理学研究、化合物活性筛选等服务。 由于人类生理与动物生理有显著的差别，利用动物模型得到的实验结果有时不能适用到人体上。人源化小鼠是指携带人类基因、细胞或组织的嵌合体小鼠，由于该类小鼠嵌合有人类特定基因，克服了常规小鼠不能复制某些人类疾病的弊端，是人类疾病模型研究的良好工具。因此，人源肿瘤组织异种移植PDX小鼠模型能够实现在动物体内做人体相关的新药安全性和有效性评估，模拟人体临床试验。 1、人源化小鼠用于评价药物遗传毒性 评价药物的遗传毒性是药物毒理研究中的重要环节，2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑［4，5-b］吡啶( PhIP) 是一种杂环胺类致癌物，主要被CYP1A2 代谢活化，其代谢物可与DNA形成加合物后产生致癌性。在PhIP的代谢处置上，实验动物和人类存在很大差异。鼠科动物主要将其代谢为4-OHPhIP，解除其毒性，但在人体中其主要被代谢为具有遗传毒性的N-OH PhIP。 研究者在2005年建立了CYP1A1和CYP1A2转基因小鼠模型，研究了PhIP的代谢。通过检测小鼠尿液中PhIP的代谢物，发现PhIP在CYP1A2转基因小鼠中被优先选择地代谢为N-OH PhIP，而在WT小鼠中主要代谢为4-OH PhIP。因此CYP1A2 转基因小鼠相对于实验小鼠可以更准确的评估PhIP等杂环胺类对人体的遗传毒性。 2、人源化小鼠用于评价药物肝毒性 除了遗传毒性，药物导致的肝毒性也是药物研发中考察的重要内容，临床上许多药物就是由于其肝毒性而最终被撤市，例如抗糖尿病药物曲格列酮就是因其致使严重肝损伤而退出市场。然而在动物实验研究中并未发现其具有肝毒性，这被推测认为是由于种属差异的存在。研究者就是利用人肝嵌合小鼠模型，成功重构了曲格列酮致使的肝损伤模型，并用于研究了其肝损伤机制，这也为研究其他特异质药物导致肝损伤提供了一个新的动物模型。 还有研究者研究了对乙酰氨基酚( APAP) 对人肝嵌合小鼠的肝毒性，通过使用蛋白质组学和代谢组学的方法，系统的分析了APAP对于肝脏中蛋白质表达和内源性物质代谢的影响。发现参与脂肪酸代谢、糖酵解和能量合成过程的蛋白质表达发生了改变，尿液和血浆中涉及三羧酸循环的内源性代谢物的含量也出现了变化，这与以前正常小鼠身上的肝毒性实验结果相符合。于是在人肝嵌合小鼠身上使用组学方法来探究药物导致的肝毒性对于解释药物的毒理机制有着重要参考价值。虽然人肝嵌合小鼠并不能完全表现人肝脏的全部功能，但该小鼠模型的建立对于药物的排泄和毒理研究仍然具有重要借鉴意义。 人源化小鼠模型克服了药物代谢研究中的种属差异，对新药临床前研究中药物的代谢和毒理研究具有重要意义。人源化转基因小鼠模型可以特异性地在肝脏和小肠中表达药物代谢酶，让人们更好的研究某个酶在药物的代谢和毒性中的作用。但是由于只能表达一种或者两种酶，所以不能从整体水平反映药物在体内的复杂代谢情况。 人肝嵌合小鼠肝脏具有人肝脏的特性，能够同时表达多种药物代谢酶，从而可以模拟药物在人体中的处置，对于预测药物的在体处置提供了帮助。目前人肝嵌合小鼠在国外已经可以进行大规模的生产，并且其肝脏替换率可以达到90%，但所得数据还尚不能用于新药审批，也未得到官方如FDA 等部门的完全认可，但是其对于药物的科学研究仍具有重要作用，能够为药物的开发做出预测和参考。 但是，人肝嵌合小鼠模型还存在一些缺点和局限，比如小鼠自身的残余肝细胞对药物代谢的背景影响，以及小鼠自身肝脏的非肝实质细胞与人肝细胞的相互作用还不明确，小鼠自身内分泌激素对于人肝细胞的功能影响以及嵌合小鼠肝脏的胆汁分泌情况尚需进一步研究。但相信这些问题可以在未来的研究中逐步得到解决，从而使得人源化小鼠模型更好的服务于人类药物研发。 |
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