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liubin

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[资源] 神经支架的研究现状

研制植入型神经损伤修复器械是组织工程方法修复周围神经缺损的主要内容。

  为了在此便于阐述，申请者个人粗略地将此类器械分为3类，即：①将不预置种子细胞和生物活性物质如生长因子等的植入物称为神经支架（内部有填充物）或神经导管（中空，内部无填充物）。②将预置了种子细胞的植入物称为人工神经。③将预置了生物活性物质如生长因子等的植入物称为生物活性神经支架。
已经有植入型促周围神经损伤修复器械应用于临床，但至今没有具有我国自主知识产权的同类产品。

  目前，在获得了临床应用许可的植入型神经损伤修复器械中，最具代表性的是获得美国或欧洲国家批准的以下产品。
Neuroflex(TM) and NeuroMatrix(TM)是由Ⅰ型胶原制备成的神经导管，长度为25mm，直径介于2-6mm之间。
Neurolac®Nerve Guide是由聚d,l-乳酸（poly(DL-lactide-e-caprolactone)）制备成的神经导管，适用于周围神经 4-10mm 缺损的桥接。
Neurotube® Conduit是由聚乙醇酸（polyglycolic acid）制备成的神经导管，适用于周围神经 10-30mm 缺损的桥接。
  以上产品都属于神经导管，其工作原理是为神经损伤修复创造一个相对封闭的小环境，其作用实际上相当于内用型“绷带”。

  国内的植入型神经损伤修复器械的研究也取得了许多进展。但是，至今为止，我国还没有拥有自主知识产权的此类产品被批准应用于临床。从国家食品药品监督管理局相关数据库检索结果显示，医疗器械检测中心受检目录中仅“神经修复导管”一项。由此可见，在相关研究中，我国与国际间存在很大的差距。

  通过从中华人民共和国国家知识产权局检索结果显示，与神经损伤修复相关的专利近100项[6-18]。其中，预置了种子细胞的相关专利近20项，这些种子细胞主要有成体干细胞、神经干细胞、毛囊神经嵴干细胞(NCSC)、骨髓干细胞、嗅鞘细胞、类许旺细胞、雪旺细胞等。就制备植入型神经损伤修复器械的原材料的种类而言，最具代表性的是对动物神经去细胞处理后所获得的细胞外基质（ECM）、壳聚糖、PLGA、透明质酸等。预置了生物活性物质的相关专利近10项，这些生物活性物质主要包括NGF、免疫抑制剂FK506、bFGF、FK－506结合蛋白(FKBP)等。
  在复合型神经支架的制备中，最具代表性的是以异种动物去细胞神经为支架，注入复合有神经营养因子的控制释放微球，构成重组合神经替代物（金岩等，2007）的专利。

促周围神经损伤修复支架的构建方案多种多样，材料的选择是其核心。

  Lundborg G.等（1988）报道了自体神经移植修复周围神经缺损的满意结果，同行将其称为周围神经缺损修复的“金标准”。由于自体神经来源有限并会导致供区功能障碍，故，人们寻求以自体来源的其他组织来代替自体神经以修复周围神经缺损。虽然，以自体血管（Chiu DT.等， 1995）、肌肉（Battiston B等，2000）、神经外膜（Karacaoglu E等，2001）、韧带（Brandt J等, 1999）等来源的材料对神经缺损的修复有一定的效果，但这同样也面临材料来源有限的问题。
  人们在以同种异体神经来源细胞外基质（ECM）修复周围神经缺损的研究中取得了一定的效果（Ide C等，1998）。但，这除了要面临材料来源有限的问题外，还涉及到伦理问题。
  在以天然材料构建神经支架的研究中，层粘连蛋白（Kauppila T等，1993）、纤维连接蛋白（Whitworth IH等，1995）、透明质酸（Seckel BR等，1995）、纤维蛋白（Herbert CB等，1998）、胶原（Ceballos D等，1999）、壳聚糖（Haipeng G等，2000）、琼脂（Balgude AP等，2001）、蚕丝、海薻酸钠（Hashimoto T等，2002）、明胶（申请者，2006）等均被作为制备神经支架的材料。一般意义上讲，这些材料都不适用单独制备神经支架。要么是材料成型困难，要么是因为他们的水溶性决定了以其为单一材料制备的神经支架无法在组织环境状态下较长时间保持特定的形态，或者是降解速度太慢。同时，在经冷冻干燥后，胶原、琼脂、明胶、海薻酸钠等基本没有力学强度，而壳聚糖又太硬、太脆。在为了降低这些材料的水溶性或改善力学性质的研究中，多采用醛对他们进行改性，这样以来，醛在材料中的残留及其在降解中的释放又为材料的生物安全性提出了新的挑战。
  人工合成材料也被普遍应用于神经支架的研制中。如：硅酮（Midgley RD等,1968）、聚四氟乙烯（Vasconcelos BC等,2000）、聚羟基乙酸(PGA)[21]、聚乳酸聚羟基乙酸共聚物（PLGA）（Molander H等,1982）、聚乳酸（PLA）（Evans GR等,2000）、羧基乙酸内酯(den Dunnen WF等,2000)、氨基甲酸乙酯（Soldani G等,1998）、环氧乙烷(Nicoli  Aldini N等,2000)、聚B-羟基丁酸(PHB)（Young RC等,2002）、聚乙二醇（LoreAB等,1999）、生物可降解玻璃（Gilchrist T等,1998）等。在这些合成材料中，PLGA由于具有良好的生物相容性而备受关注。但是，单独由PLGA制备的材料太硬，不易制备成非常规范的形状，所以，PLGA最好是与其他材料混合使用。
哺乳动物组织来源细胞外基质已经被大量应用于生物组织工程领域。在神经支架的制备中，以动物去细胞神经作为主要材料的研究最具代表性，并取得了良好的实验结果[22]。随着相关研究的深入，去细胞猪皮在神经支架制备中的应用将显示出其独特的优势。

去细胞猪皮在神经支架制备中的应用有其独特的优势。
去细胞猪皮，即猪皮来源的ECM在组织工程领域的研究中得到了较为广泛的使用。这主要体现在人体皮肤创伤及烧伤的辅助治疗上，但使用的部位主要是猪皮肤的真皮部分。由于对猪皮处理方法的不同就导致了猪皮被使用部分成分和结构的差异。临床上所使用的“新鲜猪皮”主要由胶原构成，同时还包含了一些细胞成分如成纤维细胞、肌细胞、汗腺及皮脂腺的腺体细胞等。同时，对猪皮进行去细胞处理后使用也是目前相关研究的热点之一。猪皮经去细胞处理后所获得的材料，通常被称为细胞外基质。对猪皮进行去细胞处理的目的在于降低其免疫原性，为此，需要去掉猪皮中除了胶原以外的其它所有成分。事实上这很难做到，因为对猪皮的去细胞处理和从猪皮中提取胶原是有本质区别的。对于前者，人们是为了得到水不溶的并保留了猪皮胶原正常三维结构的组织样物质；对于后者，人们只需要从化学的角度得到胶原这种物质，这就导致了处理方法的不同，以及所要克服的问题的差异。在对猪皮进行去细胞处理的操作中，需要尽可能的保持胶原的组织学三维结构，同时也需要去掉猪真皮中的细胞及细胞内容物。实践表明，各种方法所制备的猪皮来源的ECM都含有除了胶原以外的其他物质如纤维连接蛋白等，但这些物质的残留不但不影响使用效果，同时对细胞的黏附及生长还有正效应。核酸的残留是不被允许的，因为这可能会让人面临被异源基因感染的危险。研究表明，一些成分如猪内源性逆转录病毒也会在ECM中被发现，但不会感染人[23]。在猪皮来源的ECM的使用中，根据不同的目的，人们所关注的问题略有差异。在人皮肤损伤修复中，它是被作为绷带及载体使用，这主要是使用它的组织学及力学性质。在本研究中主要是利用其水不溶性、良好的生物相容性、蜂窝状的内部结构、良好的成型性以及可生物降解等特性。

生物活性物质可控释放体系的构建是目前的研究热点之一，但效果千差万别；国内外相关基础研究较为充分，但离临床应用仍有一定距离。

  在神经支架中复合生物活性物质，特别是神经生长因子（NGF）仍是本领域研究的热点之一[2, 3]，这主要是由于NGF在周围神经损伤修复中的正效应得到了确认，同时还因为NGF得到了在体内使用的许可。但是，所报道的NGF在周围神经损伤修复中的应用效果因人而异，这主要是由于在支架中NGF的可控释放及活性保持等问题还没有得到很好的解决，换言之，随着这些问题的解决，神经支架的研制必将发生新的飞跃[2, 4, 5]。
随着神经损伤修复基础研究的进步，越来越多的对神经损伤修复有正效应的生物活性物质会被发现，同时，对已知的对神经损伤修复有正效应的除NGF以外生物活性物质的作用机理及使用方式的研究会越来越成熟。多种生物活性物质在神经支架中的预置，可能会达到更好的神经损伤修复效果。

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