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晋鹏版主 (知名作家)
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【优秀文章推荐】中科院通过高通量数据分析揭示PcG复合体的广谱招募机制
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在高等真核生物中，多梳抑制复合物PRCs通过表观基因抑制控制着器官的发育。PcG（Polycomb-group proteins）复合体介导的H3K27me3表观修饰在动植物组织特异性发育过程中都具有重要的调控作用。但是其特异性招募机制还不清楚，尽管已有个别位点和协同作用转录因子被报道，但是是否存在相对广谱的招募机制仍然不清楚。该论文研究表明在全基因组范围内，端粒重复结合因子（TRBs）通过结合telobox基序招募PRC2到靶基因上的机制，为探索PRCs是如果被招募到染色质上提供了一种新的机制。 PRC蛋白并不含有DNA结合结构域，因此PRCs是如何结合到其靶基因位点的还是一个有待解决的问题。本文报道了拟南芥中端粒重复结合因子TRB通过telobox基序招募PRC2。trb1-2、trb2-1和trb3-2三突变体的表型和转录组与PRC2突变体较为相似，两者均显示H3K27me3的再分配以及低水平的H3K27me3，这与TRB1靶基因的去阻遏相关。TRB1–3能够与PRC2蛋白CLF和SWN相互作用。一个带有telobox突变的SEP3报告基因显示出异位表达，这与H3K27me3的耗尽相关，会将TRB1紧紧拴在突变了的顺式作用元件上，部分恢复抑制作用。作者假设telobox基序通过TRBs与CLF/SWN之间的相互作用招募PRC2，该机制能够促进H3K27me3在一些靶基因上的沉积。 一般认为PcG蛋白介导的抑制基因沉默的作用机制如下：首先，PRC2复合物在基因组区域（PRC反应元件，PRE）上的组蛋白H3赖氨酸27位加上三个甲基基团的修饰（即H3K27me3），该修饰是转录沉默的染色质标记。之后PRC1复合体结合H3K27me3后，修饰该位点的组蛋白H2A上的119位赖氨酸上单泛素化（H2AK119Ub1）。这两种修饰结合后，能够改变染色质的结构，进一步抑制PcG靶位基因的表达。PRCs需要以稳定而有选择性的方式招募到DNA目标上，以确保灵活在不同时期调控不同基因的表达。由于在PRC2蛋白核心复合体中没有能直接结合DNA的亚基，因此研究PRC2蛋白是如何被招募到DNA目标上是该领域的最重要问题之一，也是该领域的研究前沿。现在已发现有以下三种模式能够将PRCs蛋白复合体招募到特定的基因上：a, TF结合到特定的DNA序列上后再招募PRCs复合体；b, PRCs能够结合被甲基化修饰的组蛋白；c, 通过结合RNA被招募。 从遗传学与高通量数据挖掘揭示telobox结合蛋白TRBs（Telomere Repeat Binding Proteins）与telobox基序招募PcG的潜在作用。以此为基础，通过进一步合作，本项目在全基因组尺度揭示TRBs通过结合telobox基序招募PRC2到靶基因的分子机制。与已报道的PcG特异性招募因子相比，TRB是一个具有广谱招募PcG复合体的蛋白家族。trb1/2/3三突变体与PcG强突变体的表型和表达模式都高度类似（图A）。在三突变体中，H3K27me3发生了大范围重排（图B），H3K27me3下调的区域与TRB1结合位点及telobox所在区域高度重叠（图C，D）。进一步实验证据表明TRB1-3可以与PcG的核心催化酶CLF和SWN相互作用；而且，TRB1和PcG的共同靶基因SEP3的启动子上telobox突变后异位表达，并伴随H3K27me3水平下调，而导入TRB1则可以部分恢复抑制状态。综上，TRBs首先结合telobox基序，然后通过TRBs和CLF/SWN之间的相互作用招募PRC2蛋白介导靶基因的H3K27me3修饰，进而抑制靶基因的表达（图F）。该论文研究表明在全基因组范围内，端粒重复结合因子（TRBs）通过结合telobox基序招募PRC2到靶基因上的机制，为探索PRCs是如果被招募到染色质上提供了一种新的机制。 |
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