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yalefield

金虫 (文坛精英)

老汉一枚

[交流] 【交流】化学学科发展报告(2006)-节选

《化学学科发展报告(2006)》

中国化学会为贯彻落实全国科技大会和《国家中长期科学和技术发展规划纲要
(2006-2020)》精神，促进化学学科发展和原始创新能力的提升，提高化学科技自主创新能力，按照科协学会部下达的“开展学科发展研究”部署，中国化学会组织了对化学学科的发展研究。在学会所属各学科委员会和专业委员会组织的专家对化学学科2005-2006 年取得的进展进行调研的基础上，撰写完成了《化学学科发展报告(2006)》。

在这个报告中，关于理论化学与计算机化学的部分，提到了极化力场。

在理论计算化学领域，我国的发展势头很好。在理论方法的发展方面，刘文剑等在相对论密度泛函方法研究中使得四分量完全相对论与二分量准相对论密度泛函方法无论在计算精度还是计算效率方面达到完全一致，新发展的精确准相对论方法比文献中的近似相对论方法还要简单；提出了绝热近似下含时密度泛函理论的统一形式和高精度近似形式，自主地建立了一套把国际上最新取得的相对论量子化学进展都包含进去的量子化学程序包Beijing Density Functional(BDF)。在电子相关方法如MP2和CC的线性标度化理论发展方面，提出的局域相关方法克服了内存和存储量需要线性增长的计算瓶颈,真正实现了含几百个原子体系的MP2或CC单点能量计算；根据分子片的能量在同系化合物中的可迁移性，提出了一种基于分子片的基态能量的简便计算方法，可以大大减少大体系的计算量。帅志刚等发展了考虑电子关联的分子体系的高阶非线性响应理论，相关程序已被美国科学家应用于双光子吸收分子材料的设计。厦门大学提出的价键组态相互作用方法，数值计算结果与耦合簇方法相当，价键可极化连续介质方法可应用于描述溶剂化效应的价键计算，所建立的计算程序包Xiamen Valence Bond (XMVB)被国际上许多重要研究小组应用；提出了X3LYP、xPBE等弱相互作用的新杂化泛函形式，提高了计算精度，得到国际上同行的认同。建立的一个快速计算分子能量和一系列分子静态特性的电子结构方法实现了用线性标度计算大分子的静态物理特性。此外，在非平衡溶剂效应方面，发展了基于连续介质模型的新理论和应用模型，对电子转移溶剂重组和光谱过程溶剂效应等方面的传统理论和相关模型进行了重要改进，解决了过去的理论与实验矛盾的问题。运用概念密度泛函与原子-键电负性均衡原理建立了可极化的力场模型，发展了具可极化力场的与经典量子结合的分子动力学理论(ABEEM/MM/QM/MD)方法，并用于研究水离子溶液、多肽和蛋白质等生物大分子在水溶液和凝聚相过程。

[ Last edited by cadick on 2009-12-12 at 03:14 ]
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1楼2009-03-10 01:47:46
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yalefield

金虫 (文坛精英)

老汉一枚

原子-键电负性均衡融合进分子力场—应用于烷烃和多肽构象的研究

论文摘要：

动力学模拟方法已经成为探索生物体系规律和本质的一种重要的工具，其模拟的结果很大程度上取决于所采用的分子力场的优劣。目前广泛使用的力场都存在着一个主要的缺陷，在模拟中忽略了体系中静电极化和电子转移。另外，应该加入化学键、孤对电子等电荷区域，来更加准确的计算静电势能，而不是只采用原子净电荷。因此许多科学家在不断努力探索和发展新的分子力场，来有效合理的计算体系随环境变化而引起的静电极化。

已经被广泛应用来处理静电极化方法大体分为：诱导偶极模型、浮动电荷模型、诱导偶极与浮动电荷相结合的方法和Drude模型。诱导偶极模型已经被应用到了水体系、分子纯溶液界面和离子通过水和有机界面的自由能计算。Drude模型也应用到了液态水和离子的水溶液体系中。但是极化力场对生物大分子的研究仍旧还不够深入。

根据密度泛函理论和电负性均衡原理建立起来的浮动电荷模型，能够克服固定电荷力场的局限性，并在许多领域取得了满意的结果，尤其是对蛋白质体系的模拟。 Rick等人首先利用浮动电荷模型对单肽小分子的水溶液进行了模拟，得到了与实验相符的能量和结构。Banks等人利用线性响应方法得到浮动电荷静电势模型参数，结合OPLS-AA固定电荷力场的其它力场函数和参数计算得到的多体能与从头计算结果很接近，并建立了第一个应用于多肽体系的极化力场。 Stern等人在此基础上发展了诱导偶极与浮动电荷相结合的力场，该模型通过拟合从头计算静电势方法在外势作用下的原子净电荷响应数据，得到原子电负性参数，准确的重复了从头计算的丙氨酸、丝氨酸和苯丙氨酸残基二肽的构象能和结构。近来，Patel等人在Rick的浮动电荷静电势模型的基础上，利用 Banks和Stern的线性响应方法，在模型分子周围尤其是在氢键距离放置模拟水分子的偶极，通过密度泛函静电势电荷响应得到原子电负性和硬度参数，从而建立了CHARMM浮动电荷力场，并对单肽小分子的水溶液和六种小蛋白质进行了分子动力学模拟。

尽管近10年来，应用于蛋白质体系的极化力场得到了加速的发展，然而，发展既能够准确的计算静电极化影响又能节省计算时间的模型是必然的趋势。对于诱导偶极模型，计算时间与偶极点的数目的9倍成正比，而对于浮动电荷模型，仅与浮动电荷位点的数目的平方成正比。诱导偶极模型不能体现体系电荷转移的影响，而浮动电荷模型不仅包括偶极项，而且含有所有级次的极矩。因此，采用浮动电荷模型计算大分子体系是比较现实的选择。另外，有必要在现有的浮动电荷模型中加入其他的位点，如孤对电子和π电子位点以更好的反映非共面和分岔氢键的极化。

依据电负性均衡原理，由杨(忠志)等人建立的原子-键电负性均衡方法，用以计算有机大分子和生物分子的电荷分布，近年来引人关注。在该模型中浮动电荷的位点包括原子、化学键、孤对电子和π电子区域，并能够准确的描述分子在环境变化时的静电极化。该模型符合极化力场的发展要求，我们据此建立了应用于模拟蛋白质体系的浮动电荷力场(原子-键电负性均衡方法与力场相结合模型)。

本论文的主要内容如下：

(1)应用于蛋白质体系的原子-键电负性均衡方法与力场相结合的浮动电荷模型 (ABEEM/MM)—模型的建立和参数化在ABEEM/MM模型下，体系的总能量EABEEM/MM等于以下方程右侧各项能量元的和：

EABEEM /MM=∑bondsEb+∑anglesEθ+∑torsionEφ+∑non- bonded(Evdw+Eelec)

Ebond，Eangle，Etorsion，Eno表示键伸缩、键角弯曲、二面角扭转和非键势能项。非键势能项由库仑势和范德华势能项组成。在库仑项中的电荷qi通过原子-键电负性均衡方法计算得到，ABEEM-1模型包括的原子和化学键浮动电荷位点，ABEEM- 2模型在此基础上还包括孤对电子和π电子区域。

我们采用了协调一致的方案，把ABEEM方法融入力场来计算以上方程静电势Eelec。我们通过拟合氢键函数kH-bond(Ra,b)，合理的描述在多肽体系中氢键的相互作用，从总体的优化矫正系数k分离出来，kH-bond(Ra,b)是形成氢键的氢原子和其受体之间距离的函数。利用ABEEM方法计算体系电荷，再利用以上方程计算模型下的总能量，当体系中的某一化学键、键角或者分子的位置发生变化，便重复以上过程，重新计算电荷和总能量。我们直接利用OPLS-AA固定电荷力场的键伸缩和键角弯曲的硬自由度势能参数，通过拟合从头计算方法下的分子构象能和结构、二聚体结合能、分子的偶极矩、OPLS-AA/L力场的固定电荷，以及模型分子的液态性质和结构，得到ABEEM和范德华势能参数。利用从头计算方法在不同的氢键对距离得到的能量拟合氢键函数kH-bond(Ra,b)。

对于肽骨架二面角扭转势能参数，我们参照OPLS-AA/L力场，并根据从头计算得到的丙氨酸、甘氨酸残基二肽构象能数据进行了适当的修改，通过最小二乘法拟合从头计算(LMP2/cc-pVTZ(-f)//HF/6-31G**和MP2/6-31G**//HF /6-31G**)结果得到各氨基酸残基侧链二面角参数。

(2)ABEEM/MM模型应用于烷烃构象的研究首先我们将ABEEM/MM浮动电荷模型，应用到烷烃。计算了包括模型分子的13个烷烃分子的构象能和转动势能垒，包括18个构象对，相对实验结果的均方根偏差为0.21千卡/摩尔。通过计算得到的乙烷、顺丁烷、异丁烷和环己烷平衡结构与实验和从头计算的数据的比较，表明结构误差很小，与实验相符。我们对4种烷烃纯溶液进行了分子动力学模拟，得到的汽化热相对实验值的平均误差为1.01％。

(3)ABEEM/MM模型应用于多肽构象的研究利用ABEEM/MM浮动电荷模型对20种多肽构象进行了研究。结果表明，中性和带电二肽或四肽分子的构象能和关键二面角相对量子化学计算结果的平方根误差分别为：0.38千卡/摩尔，7.5度和0.84千卡/摩尔，9.3度。我们模型计算的结果误差要低于列举的其他固定电荷和极化力场的相应结果，利用相对较少的计算机，时得到了令人满意的结果。我们得到的多肽分子内的氢键键长也与从头计算的结果符合的很好。ABEEM/MM模型能够很好的描述多肽分子内随构象变化而引起的静电极化，很有发展与应用前景。

(4)ABEEM/MM模型应用到实际体系我们利用ABEEM/MM模型，对环多肽和蛋白质Crambin进行了模拟，计算得到的原子位置、键长、键角和二面角值与实验得到的晶体结构数据符合的很好。通过对含有NMA分子的纯溶液在NVT系综下进行了模拟，得到的分子平均偶极矩为4.33德拜，气态时为 3.82德拜，恰当的体现了体系的静电极化，体系的汽化热为-12.97千卡/摩尔，与实验值-13.3千卡/摩尔相符。计算得到的N-0径向分布函数表明我们模型能够得到合理的溶液结构。通过对NMA水溶液的模拟，计算得到的偶极矩结果表明，我们模型很好的体现了在溶质分子和其周围水分子的静电极化，NMA分子在溶液中的平均偶极矩为5.8德拜，相对气态的3.82德拜有显著升高。溶质分子附近的水分子平均偶极矩由远及近从2.80德拜迁移到 3.10德拜，平均偶极矩为2.91德拜。我们模型合理的体现了在单肽分子水溶液中的相互静电极化。

本论文的创新点包括：
(1)首次构建了应用与蛋白质和多肽体系的ABEEM/MM浮动电荷力场(原子-键电负性均衡方法融合进力场方法)。
(2)利用 ABEEM/MM模型对烷烃的构象和热力学性质进行了研究。
(3)利用拟合从头计算的多肽分子的ABEEM/MM力场参数，我们计算了20种氨基酸残基多肽的构象，ABEEM/MM-1模型包括原子和键两种浮动电荷区域。ABEEM/MM-2模型在此基础上还加入了孤对电子和π电子区域。相对精密的从头计算结果，我们两个模型都得到了比其他所列力场更合理的结果。
(4)利用ABEEM/MM-1模型对实际的环多肽和蛋白质体系进行了模拟，得到了与实验相符的结构。
(5)通过对NMA分子的水溶液进行了分子动力学的模拟，研究在溶液中单肽分子溶质与溶剂水之间的相互静电极化。我们建立了应用于蛋白质和多肽体系的ABEEM/MM浮动电荷模型(原子-键电负性均衡方法融合进力场方法)。加入更多浮动电荷位点的ABEEM/MM浮动电荷静电势模型被证明能够更加合理而高效的处理气态和溶液中的静电极化。

尽管我们的模型还需要进一步的完善，但是初步的结果让我们对其在蛋白质和其他生物体系中的应用充满信心。

关键字:原子-键电负性均衡方法,烷烃,动力学模拟,分子力场,浮动电荷模型,蛋白质,多肽系,物理化学
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2楼2009-03-10 01:55:07
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