| 查看: 4661 | 回复: 14 | |||
| 当前只显示满足指定条件的回帖，点击这里查看本话题的所有回帖 | |||
[交流]
【转载】使用Phoenix(WNL、NLME)构建靶点介导的药物处置模型（TMDD）
|
|||
|
转载自：源资科技官网，文献案例栏目。http://www.tri-ibiotech.com.cn/Appofcase/n700.html 我摘录了其中部分内容： 本文介绍了靶点介导的药物处置模型，并使用Phoenix完成了对一组实例数据的分析，运用了2房室模型、2房室加非线性消除模型和TMDD模型三种应用情况等分析方法进行了分析与比较。 目录 一、单抗PK的典型特征 ADME特征： 典型的药时曲线 常用的描述PK行为的方法 几种模型的示意图 二、靶点介导的药物处置模型(TMDD)介绍 TMDD模型的主要假设 模型结构示意图 TMDD模型方程 三、实例 分析步骤概述 探索性分析 绘图分析 非房室分析结果 房室模型分析： 2房室一阶消除模型 改进的2房室模型——一阶消除+米曼氏消除并行的模型 两种模型的拟合结果 TMDD模型分析 完整TMDD模型的PML代码和参数初值 构建过程： 三种模型结果并排比较 关于2房室+非线性消除模型的注意事项 治疗性单克隆抗体的典型参数范围 四、参考文献： 一、单抗PK的典型特征 ADME特征： 吸收 常采用静脉给药，肌肉注射与皮下注射也可以。口服生物利用度底，几乎不采用。 分布 血液中的单抗主要通过内皮细胞之间的空隙进入组织间隙液或者跨细胞转运分布到外周组织。 消除 单抗在体内的分解代谢消除方式包括蛋白质水解的非特异性的线性消除和靶点介导消除 典型的药时曲线  药时曲线可分为4个部分 A）快速下降 B）靶点饱和，一级速率处置过程 C）混合速率的非线性处置过程 D）低浓度时，一级速率处置过程 常用的描述PK行为的方法 l 非房室分析（NCA） n 一如既往的发挥作用，但提供的信息有限。 l 二房室模型（2CMP） n 能够很好的拟合AB段，但是C段非线性特征，不适用于房室模型的分析。 n 在已经试验过的剂量水平内进行模拟 l 二室模型+米曼氏消除（2CMP+MM） n 能够较好的拟合数据，不能够很好的反应机制信息。 l 靶点介导的药物处置模型（TMDD） n 通过将PD关键的生物信息整合到模型中来驱动PK，例如： u 受体占有率数据 u 相关的体外结合数据（例如药物 - 受体复合物） u 可以反馈机制 n 能够更好地模拟 PK 和 PD, 最终支持药物开发过程中的剂量决策 几种模型的示意图  二、靶点介导的药物处置模型(TMDD)介绍 TMDD模型的主要假设 l 药物与靶点结合是一种简单的一对一结合过程，仅产生一种类型的药物靶标复合物 l 药物具有高度特异性，不与任何其他靶点结合 l 药物与靶标结合只发生在中央室而不是周边室（组织或淋巴系统） l 游离药物在组织中的分布是线性的，并且由室间速率常数来描述 l 在药物与靶点复合物的消除过程中不会发生靶点回收 l 免疫反应的影响（例如结合和/或中和抗体的出现）可忽略不计 l 靶点生产和降解率是恒定的，不依赖于药物或靶点浓度 模型结构示意图  TMDD模型方程  由Mager和Jusko制定[JPP (2001) 28:507-532] 三、实例 分析步骤概述 l 探索性分析 n 绘图 n 非房室分析 l 应用两种标准的PK模型分析药物数据 l 应用三种TMDD模型分析 l 模型比较 探索性分析 绘图分析 红色圈起来的区域，曲线先向下弯曲，然后向上弯曲，这是一个典型的TMDD曲线特点。 为了提高成功的将TMDD模型应用于数据的能力，应尽可能确定这一趋势的剂量。 需要注意，这种特征轮廓发生在较低/中等剂量，而不是较高的 非房室分析结果  注意：随着剂量的增加，清除率和剂量矫正的AUC如何变化。 房室模型分析： 2房室一阶消除模型  改进的2房室模型——一阶消除+米曼氏消除并行的模型  两种模型的拟合结果  虽然2房室+非线性消除模型是两个模型中较好的，但两种模型都显示出不足之处。 因此，我们转向TMDD模型。 TMDD模型分析 完整TMDD模型的PML代码和参数初值 test(){ deriv(A1 = (-Cl*C -Cld*(C-C2) -(kon*C*R -koff*LR)*V)) deriv(A2 = Cld * (C-C2)) deriv(R = kin -kout*R -kon*C*R + koff*LR) deriv(LR = kon*C*R - koff*LR - keRL*LR) C = A1/V C2 = A2/Vt kin = R0*kout dosepoint(A1) sequence{R = R0} error(CEps = 0.1) error(REps = 0.1) error(LREps = 0.1) observe(CObs = C + C*CEps) observe(RObs = R + R*REps) observe(LRObs = LR + LR*LREps) fixef(V = c(, 0.05, ), Vt = c(, 0.1, ), Cl = c(, .001, ), Cld = c(, 0.003, ), R0 = c(, 12, )) fixef(kon = c(, 0.091, ), koff = c(, 0.0011, ), kout = c(, 0.0089, ), keRL = c(, .003, )) secondary(Kd = koff / kon, Km = (koff + keRL)/kon) } 注意：在分析数据时，当只有药物的数据时，仅使用黑色语句用于拟合药物数据；如果同时有药物数据和靶点数据，则添加蓝色语句；如果同时拥有药物数据、靶点数据和药物-靶点复合物数据，添加红色和蓝色语句。 构建过程： 首先，在Phoenix Moedl中通过下拉选项，选择静脉给药的2房室模型，接着将模型切换为文本模型，在文本模式下修改至最终模型。 三种模型结果并排比较 （仅使用药物数据（L），使用药物数据和靶点数据（L R），使用药物数据、靶点数据和药物-靶点复合物数据（L R LR）） 拟合优度图：  注意观测值对预测值图相对于PK模型中图的改进 参数比较：  注意，随着模型中包含附加数据（R和LR），涉及靶点的参数的精确度如何提高 关于2房室+非线性消除模型的注意事项 二房室模型+非线性消除结果 请注意，该模型能够很好的拟合数据的趋势，但它不如TMDD模型。如果试图使用这个模型来推断其他剂量，应该谨慎使用。 结论 由于可识别性问题，只有拥有配体数据时，才能以足够的精度估计所有的TMDD参数 应该尝试确定剂量范围，使人们能够看到独特的TMDD特征（先向下弯曲，然后向上弯曲） 虽然这里没有尝试，但如果只有配体数据，可尝试另一种拟合TMDD模型的方法，使用来自临床前数据的估计值，将一个或多个参数（如kon，koff，km）固定，然后进行拟合。 治疗性单克隆抗体的典型参数范围 假定摩尔质量为150kDa 四、参考文献： 本示例主要参考自： Gabrielsson, J. & Weiner, D.L. (5th ed., 2016). Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts and Applications. Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm. 本示例到此结束，欢迎到近期Phoenix WinNonlin培训班中与我现场交流！ |
回复此楼» 猜你喜欢
085601材料工程找调剂
已经有11人回复
-
总分293求调剂
已经有9人回复
-
334分 一志愿武理 材料求调剂
已经有5人回复
-
327求调剂
已经有6人回复
-
329求调剂
已经有10人回复
-
275求调剂
已经有15人回复
-
291求调剂
已经有6人回复
-
309求调剂
已经有7人回复
-
297求调剂
已经有11人回复
-
一志愿南航 335分 | 0856 | GPA 4.07 | 有科研经历
已经有6人回复
» 抢金币啦！回帖就可以得到:
-
南宁师范大学贺益苗课题组2026年招收有机化学和材料与化工专业拟招生4-5名硕士研究生
+1/184
-
五邑大学药学与食品工程学院 | 刘宇茸课题组 调剂招生
+5/95
-
多通道数据采集/线性功率放大器租赁｜自动化控制实验
+1/94
-
南昌航空大学材料学院教授/博导团队招收调剂研究生
+1/89
-
[b]【材料表征】成分含量丨微观形貌丨分子结构丨材料加工丨预存服务[/b]
+1/71
-
重庆交通大学院士团队招收材料、能源动力专业硕士研究生
+2/50
-
【全额奖学金+英国博士学位】国科大杭高院Nathan课题组招收2026级联培博士生1名！
+1/44
-
天津城建大学招收物理、化学或者生物调剂生一名，前往天津大学联合培养
+1/38
-
华南理工大学周奕彤老师课题组招收2026级博士生-外骨骼机器人
+1/38
-
【博士招生】天津理工大学国家杰青王铁课题组招收2026年博士研究生
+1/8
-
【博士招生】武汉科技大学招收材料、化工、环境、冶金类2026年“申请-考核”制博士生
+1/8
-
☆ ☆ 中山大学附属第七医院肖芷洁课题组诚招分子医学方向硕士生（调剂生） ☆ ☆
+1/6
-
上海工程技术大学纺织服装学院辛斌杰院长、郑元生教授团队招收学硕/专硕研究生
+1/5
-
中国地震局地质研究所+地球物理专业+接收调剂
+1/4
-
武汉纺织大学国家杰青课题组诚招调剂硕士研究生
+1/3
-
广东工业大学环境科学与工程学院招收硕士调剂
+1/3
-
北京石油化工学院康举、张慧杰老师团招2026年研究生复试调剂考生，欢迎联系
+1/3
-
2026南京林业大学双一流建设高校——化学工程学院招收化学/材料相关专业硕士生
+1/2
-
青岛大学物理科学学院国家级人才团队招收材料、物理、能源等相关专业调剂硕士研究生
+1/2
-
化学工程与技术 国家双一流学科 211高校 国家重点实验室 博士研究生
+1/1
12楼2018-01-24 08:40:23
13楼2018-01-24 09:06:54
14楼2018-07-24 12:31:53
简单回复
2018-01-23 23:40
回复
WinNonlin(金币+1): 谢谢参与
vhk 发自小木虫Android客户端
wdxmu5楼
2018-01-24 00:13
回复
WinNonlin(金币+1): 谢谢参与
一 发自小木虫IOS客户端
