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[交流] 【干货分享】创新药物发展与交流已有6人参与

深圳市生命科学与生物技术协会第二十三期生命健康沙龙-创新药物发展与交流会于3月28日下午在南山区数字文化产业基地西塔201顺利举行，本次沙龙以创新药物为主题，会议邀请到来自高校，科研院所及企业的专家进行了深度的分享，通过专家演讲，参会人员提问的方式，就国内外新药研发现状，大分子及小分子药物研发等进行研讨和交流。

会议开始由生物协会秘书处王艳梅博士介绍协会今年将为会员单位提供政策解读、产学研合作以及就会员单位在研发过程或医院业务推进等遇到的具体组织研讨会。

第一位分享嘉宾是北京大学深圳研究院化学生物学与生物技术学院的副院长黄湧，主题是《蓝光催化药物的合成》。黄院长介绍传统化药合成最大的问题不是成本，而是如何改变污染严重这个现状。化学合成的环境压力已经到达极限。现代化学合成的理想状态是降低环境压力、较少污染、控制成本等。

【图：黄湧-蓝光催化药物合成】
蓝光催化合成是指LED光催化合成技术颠覆传统药物生产工艺，将LED光能转化为高附加值的化学能，以极低的成本与污染，制备结构复杂的药物片段、骨架和原料药。黄院长介绍了光能催化与热能催化比较的优点：经典的光合成成本高、难度大，蓝光催化技术可以解决这些缺点。而且光催化剂的结构可以通过调节基团来控制滤出光的波长，从而达到不同催化的需求。目前光催化流动工业装置正在研发中，流动性光催化方式可以使用管子缠绕LED管，这样可以放大反应体系，并且不需要占有很大的空间，符合工业化要求。黄院长以巴氯芬片和盐酸氯西丁为例，介绍蓝光催化药物合成在具体的药物生产中的成功例子，该项目可以进行高通量工艺筛选药物及中间体,促进生产的产业化。现核心技术团队将联合深圳健竹生物科技有限公司加大国内新技术市场拓展力度，完善服务体系，讲技术产业化。

主题分享后，黄院长和专家、参会嘉宾进行了深入的互动交流，其中臧林泉老师提出，光催化是否可以手性合成？有催化线性分子的成功例子吗？光稳定性和热稳定性如何？

【图：现场观众积极提问】

黄院长针对这些问题进行深入的分析，提出，有报道光催化可以合成手性合成，但研究还处于初期阶段；能成功的催化线性分子，不需要芳香环结构；稳定性由产物分子自己的结构决定，产物是在蓝光、可见光下合成的，在蓝光和可见光下肯定是稳定的。

黄院长还回答了其他嘉宾的问题，提出，除了蓝光还可以选择其他波长的光来进行催化，首选蓝光是因为蓝光与各种催化条件比较符合；溶剂方面没有要求，可以选择水；光催化剂放置1,2年不会失活。

【图：黄院长细致解答】

会议第二个主题《新药研发现状与策略》由广东药科大学药学院新药筛选中心臧林泉主任主讲。臧老师首先用非常浅显易懂的方式给大家介绍新药发现的目的、历史、国内新药研究现状、研发周期、所面临的问题、药物产业价值链、研发特点和药物初筛的基本步骤。

【图：臧林泉-新药研发现状与策略】

从国际上来看，新药研发速度是越来越慢，从60年代的844种，到90年代只有约400种，其中抗感染的新药开发最多，但开发得快耐药快，其次是心血管药、抗肿瘤药、神经精神药。国内新药研究数据来看，60年代来的研发原料药物2000种，制剂5000种，绝大部分以仿制药为主。国外的研发周期来看，一种新药从专利申请到产品上市通常需要8-15年，费用为10-15亿美元；而国内的研发为两阶段模式，即临床审批、生产上市审批，需要8-10年，费用为500万-2亿人民币。现阶段国内新药研发面临问题只要是企业利润下降、研发投入不足；医药工业问题没有解决。国内研发主体主要靠科研院所，仿制药大于10000个，几乎无新药，知识产权薄弱，研发资源缺乏。而国外研发靠企业，创新药主要以靶向性、缓控释、新靶点药为主，而且专利意识强。药物产业价值链呈金字塔模型，专利药<仿制药<非专利药<原料药（污染环境）。专利药的价值最高，但比例最小。臧老师介绍药物初筛基本步骤：1、病因与靶点；2、靶标先导化；3、获取化合物、结构确认及修饰优化；4、化合物活性确认、初步毒理学研究；5、药动学研究。

第三个主题由微芯生物研发中心的潘德思潘总讲解《小分子抗肿瘤药物的研究现状》。潘总从疾病分类开始给大家讲解中国肿瘤发病的现状，现在抗肿瘤的药物主要分为化疗、靶向药物和免疫治疗药物。靶向药物方面，EGFR是研究得最多的靶点，而且这个靶点对于亚洲（中国）的非小细胞肺癌治疗中有重大的贡献，因为EGFR突变在东亚人群中高表达，因此EGFR抑制剂在非小细胞肺癌（特别是腺癌）中首次改变了一线治疗的选择（去化疗）。抗体药物由于容易耐受，因此在耐药和抗耐药中进行着长期的斗争，这要求单抗药物的更新换代足够的快。例如EGFR抑制剂的发展：一代特罗凯等、二代阿法替尼等（不可逆抑制剂）、三代AZD9291等（T790M+不可逆抑制）。在国内外，抗肿瘤的免疫治疗也在火热的进行中，但待解决的问题也很多，此类药物仍存在明显不足，技术尚未成熟。而且在免疫反应多个环节中都可能影响免疫治疗的活性。然后潘总介绍了靶向肿瘤的驱动基因的应用，例如TP53基因治疗药物。代谢异常在肿瘤中极为常见，使得针对代谢的药物研发非常有价值，肿瘤相关基因同时也调节肿瘤细胞的代谢模式，例如LDHA抑制剂和二甲双胍。由代谢对免疫系统的影响出发进行研发，例如一直肿瘤代谢，或激活免疫细胞代谢方面。同样，微环境也决定肿瘤治疗的耐药、转移和复发。后续潘总介绍了一下现在的研究热点，包括IDO抑制剂、TAM靶点，表观遗传在肿瘤异质性的作用、PD-1/PD-L1的研究瓶颈。

【图：潘德思-小分子抗肿瘤药物】
最后由深圳先进院的万晓春教授讲解《大分子药物的创新研究》。万教授提出国内的研发基本上都是仿制药，而原创要才应该是研究的重点。从健康大数据显示，中国药品匮乏，2016年全球药物销售额前10的，10个创新新药中有8个是大分子药物。而关于大分子与小分子的区别，万教授指出小分子的毒性大，而且代谢快，进入人体30分钟后就代谢掉90%，而大分子不会，可以持续10多天。抗体药物是生物制药的主力军，万教授给大家介绍了单克隆抗体的发展史，累计上市的抗体类药物有65种。当下国内单抗药物2016年的研发现状是：在生物仿制药领域，中国研发的数量居世界第一，一个品种的仿制药会有数十家企业在做。目前，抗体药物的新靶点有PD-1/PD-L1、CTLA-4、CAR-T等。抗体药物新技术包括：抗体偶联药物、双/多靶点抗体、抗体类似物和工程化抗体。而且大分子几乎不可能做me too或me better药物，但小分子可以，所以大分子更需要创新。

万教授指出国内药品政策变更对新药研发的挑战和机遇，包括《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》和《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》等。对比国内外的创新，国内上市的新药缺乏创新靶点。而万教授正在做的事情就是筛选新靶点，包括H7N9病毒全人源单抗、sDR5-Fc融合蛋白、以及一些无竞争品种（以DR5为靶点的药物、DR5新药伴随诊断试剂盒、DcR3定量检测试剂盒）。