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关键工艺参数的认识和设计空间
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关键工艺参数应该是某一个品种的最主要质量指标依赖的工艺参数，如小规格固体制剂的混合时间，酰胺类液体制剂的半成品pH，原料药的反应时间等等。当然关键工艺参数的确定和设备、原辅料性质甚至多个因素有关。我们在这里不讨论某一个具体品种的具体关键工艺参数是什么，只探讨对于确定工艺参数的范围的认识。 我们对工艺参数与产品质量之间的关系的认识是渐进的，由试错试验到正交设计，由QbD（质量源于涉及）再到过程控制。但是无论在哪一个阶段我们都是试图找到工艺参数对产品质量影响的真正规律，并通过这一规律对产品质量进行控制。下面有一个酰胺类注射液品种关键工艺参数范围确定的三个具体例子，它反应了我们对关键工艺参数范围确定的三个阶段。 试错阶段 试验设计：因为该品种是酰胺类注射液，由于主成分在灭菌过程中易水解，所以半成品pH应该是该品种的关键工艺参数，于是设计了3个pH的半成品（单一变量）然后进行过度灭菌，检测不同pH半成品经灭菌后成品总杂质含量，为便于理解列表如下 表1 半成品pH与成品总杂含量 半成品pH 3.0 4.8 5.6 成品总杂 0.29% 0.24% 5.0% 试验结论：通过检测结果容易确定半成品pH为4.8时成品总杂质含量最低，于是确定半成品pH为4.8。 这是部分药研人员对工艺参数的初步认识，在原有经验基础上进行验证是试错试验的显著特点。对于非关键工艺参数这么做或许是可取的。但对于关键工艺参数来说试验应该太少了，于是进入了第二个阶段。 结论来自试验 试验设计：试错的试验设计条件太少不足以反应实际生产的情况，于是设计更多的pH然后进行过度灭菌，检测不同pH半成品经灭菌后成品总杂质含量，为便于理解同样列表如下 表2半成品pH与成品总杂质含量 半成品pH 3.0 3.75 3.9 4.35 4.8 5.6 6.0 成品总杂 0.29% 0.11% 0.097% 0.13% 0.24% 0.50% 0.49% 为直观反映半成品pH和成品总杂质含量之间的关系，我们对上表数据建立二维模型。 试验结论：根据以上稀配液pH筛选样品检测结果，稀配液pH值在3.5~4.5之间时，各成品质量差异不大，结合原研样品的检测结果；根据半成品到成品产品pH值变化情况，为了更严格控制产品质量，确定将本品半成品的pH值控制范围为3.5～4.5。 以上结论可能是大多数药研工作者实际工作中的结论。但实际生产中的样品检测结果可能与以上结论相悖，尤其是半成品pH在范围的“边缘”时不合格情况尤为突出。那么问题出在哪里？我想这不是中试和放大生产之间的必然不同，而是以上结论的问题。我觉得我们在药物研发阶段得到的结论应该是源于试验而又高于试验的。 结论源于试验 我们在回过头来看图1这个二维模型，其实它反映的是一次试验半成品pH与成品总杂质含量之间关系趋势，如果再重复相同的试验，试验结果不一定会相同但是这个关系趋势应该相同。那么如何才能确定这个品种的半成品pH呢？也就是这个品种的关键工艺参数的范围呢？其实从统计学意义上来说我们无法完全确定。我们先对表2结果进行非线性拟合并作置信度为95%的置信区间，模型如图2。 我觉得应该把统计的思想引入关键工艺参数的确定中来，对于关键工艺参数可以设计多次平行试验通过多组数据确定，对于要求严格的工艺参数有必要使用更高的置信限度。通过置信上限与目标参数的交点确定出关键工艺参数的范围。并不是每一个工艺参数的确定都要如此复杂，但是对于关键工艺参数尤其是置信范围较宽的关键工艺参数，置信限度的引入应该是有意义的。 |
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