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壳寡糖抗炎作用研究进展
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【摘 要】 本文对对壳寡糖抗炎作用及作用机理的研究进展进行综述。 壳寡糖(chitosan oligosaccharides/chitooligosacchri-des，COS)，是 N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)和氨基葡萄糖(GlcN)以β-1，4 糖苷键连接而成的同聚物或异聚物。COS 自身氨基带正电荷，是目前已知的唯一碱性寡糖。COS 可以几丁质(chitin)或壳聚糖(chitosan)作为原料，经酶转化和化学方法制备。几丁质经强碱部分脱乙酰基后生成壳聚糖。壳聚糖是 GlcNAc 和 GlcN 的异聚物，经酸水解和化学方法，进一步脱乙酰形成 COS，它无毒，有较好的生物相容性和生物可降解性。COS 的生物活性依赖于分子质量、聚合度、脱乙酰度，这些指标与壳聚糖和酶解反应所用酶的特异性有关 [1]。研究发现，COS可抑制肿瘤生长，抑制炎症反应，增强骨强度，有抗细菌、抗疟疾、抗真菌等作用[2-3]。炎症是机体组织对物理、化学、免疫或生物因素(致炎因子)所引起组织损伤的保护性反应。受累组织局部毛细血管扩张，血流加快，血管通透性加大，白细胞和血浆经毛细血管渗出。随之发生的小血管再生、纤维化等修复过程使受损组织得以愈合、重建。本文主要对COS在抗炎方面的研究进展进行综述。 1、COS 对中性粒细胞的双向调节作用 急性时相反应时，中性粒细胞过度激活，大量细胞因子释放导致组织和器官严重损伤，抑制中性粒细胞过度激活对保护机体免受急性时相反应时的损伤有利。COS可增强静息中性粒细胞的活力，却降低豆蔻酰佛波醇乙脂(PMA)诱导的中性粒细胞活性，说明中性粒细胞的过度激活状态能被COS抑制[4] 。体内研究证实，100μg/mL COS 能激活PLD和 PI3K，促使糖原诱导小鼠腹膜炎模型的中性粒细胞产生超氧化物和过氧化氢，引起细胞凋亡 [5]。 2、COS 对巨噬细胞的双向调节作用 2．1 COS 激活静息状态的巨噬细胞 COS能增强小鼠腹腔巨噬细胞的迁移活性和吞噬能力[6]。40μg/mLCOS作用24h，能显著提高小鼠巨噬细胞RAW264.7 的IL-18表达水平[7]。当 COS单独作用于RAW264.7细胞，可促进IL-1β的表达，呈浓度和时间依赖性，在40mg/mL，18h时接近饱和，而细胞经IFN-γ预刺激后，COS促进细胞表达IL-1β的能力增强[8]。按125，250，500 mg/kg 的剂量给昆明小鼠连续灌胃20d，不仅可提高小鼠非特异免疫功能(表现为脾、胸腺指数升高，单核细胞吞噬能力增强)；还可提高小鼠特异性免疫功能（表现为半数溶血值升高，足跖肿涨程度更明显）[9] 。 2．2 COS抑制刺激物对巨噬细胞的激活 脂多糖(LPS)刺激RAW264.7细胞，使其高表达NO和TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β等细胞因子，而细胞经COS预处理后，LPS的这种作用被下调。COS抑制LPS激活的细胞释放NO和细胞因子的可能机制为上调精氨酸酶表达、抑制NF-κB激活以及由产生的TNF-α介导[10-12] 。此外，COS 还可通过阻断COX-2蛋白的表达从而抑制PGE2的表达[12] 。另有研究表明，COS显著抑制LPS与TLR4/MD2受体复合物结合，减弱 MAPKs 活性，降低 NF-κB 的核转运，降低 LPS 刺激的 RAW264.7 细胞中促炎介质，如IL-1β和NO的产生，因此COS是 LPS 的潜在抑制因子[13] 。 2．3 COS 通过与相关蛋白结合发挥抗炎作用 COS可联合IFN-γ，通过结合RAW264. 7 细胞表面的CD14受体、Toll 样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)和甘露糖受体，协同诱导 NF-κB 活性和NO产生，激活巨噬细胞 [6-8]。而 Feng 等 [14]认为，COS刺激巨噬细胞表达TNF-α和IL-1β，发挥此作用的先决条件是COS与巨噬细胞表面特异性受体结合，甘露糖(甘露糖受体配体)能抑制巨噬细胞对 COS 的内化，而 LPS(CD14 配体)，β-葡聚糖(CR3 配体)均无此作用;其它甘露糖受体:甘露糖-BSA，岩藻糖-BSA，Gl-cNAc-BSA 均能抑制 COS的内化。因此认为COS在巨噬细胞膜上的受体是甘露糖受体。GlcNAc单体抑制巨噬细胞对COS 摄取，而GlcN无此作用，说明COS的GlcNAc 单体在被巨噬细胞甘露糖受体识别中发挥重要作用。Ym1是在旋毛虫感染小鼠过程中，由被活化的腹腔渗出细胞暂时产生的分泌性蛋白质，是一个分子质量为 43000的单链多肽。分子选殖发现，Ym1 和几丁质酵素具有很高的序列相似性，对于具有自由胺基的糖类，如葡萄糖胺，半乳糖胺，葡萄糖胺多体有结合特异性。经由寄生虫感染或是脑部受伤害 引 起 炎 症 而 活 化 的 巨 噬 细 胞，暂 时 性 高 表 达Ym1 [15-16]。这一研究成果提示，Ym1 蛋白作为“动物型糖结合蛋白”是否在COS发挥抗炎作用过程中起重要的中介作用。 3、COS 对树突细胞的调节作用 COS 能激活树突细胞，使 CD4 + T 细胞增殖显著。COS（聚合度 7 ～16）可通过小鼠树突细胞上的 TLR4 上调细胞MHCⅡ和CD86 的表达，进而促进 TNF-α表达量升高 [17]。 4 、COS 对内皮细胞的调节作用 当内皮细胞由促炎因子激活，如 TNF-α 和 IL-1β，可快速表达 E-selectin，识别粒白细胞上的糖链，导致粒白细胞滚动黏附于内皮细胞。Lin 等[18])发现，200μg/mL N-乙酰化壳寡糖(NACOS)预处理24h 能显著抑制TNF-α(100U/mL，4h)诱导人脐静脉内皮细胞(HUVECs)产生 E-selectin。NA-COS 预处理内皮细胞，能抑制TNF-α诱导的JNK活性，说明JNK参与 NACOS 对 TNF-α诱导E-selectin表达的抑制作用。50 ~ 200μg/mL COS 预处理24h，显著抑制LPS(100ng/mL，6h)诱导的HUVECs IL-6 表达水平的增加。这种作用可经至少两条平行信号通路调节:一条通过不依赖于 NF-κB 的 p38 MAPK 通路，另一条通过依赖于 NF-κB 的 ERK1/2通路。COS 能抑制LPS 使NF-κB 从胞浆转移到胞核定位[19] 。此外，COS 还可通过阻断TNF-α诱导的NF-κB 活性，p38和ERK1/2 磷酸化，在转录和翻译水平抑制TNF-α诱导的 VCAM-1 和 ICAM-1的表达;通过部分阻断p38 和ERK1/2 信号通路，降低 U937 单核细胞黏附到 HUVECs[20] 。 5、COS 的抗菌活性 基于前期研究，壳聚糖具有广谱的抗菌作用，可抑制大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、李斯特单核细胞增生菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、链球菌、霍乱弧菌、志贺痢疾杆菌、产气单胞菌属及某些真菌的生长。其中壳聚糖对金黄色葡萄球菌的抑制作用最强，0.5% 的浓度可完全抑制其生长。高水溶性壳聚糖-壳寡糖(OCHT)脱乙酰度高，分子质量低，有更高的抗菌效果。OCHT 处理的金葡菌表面扩大，变形，裂解，小鼠单核细胞比例增加，IL-6 和 IFN-γ急剧增加。小鼠口服 OCHT(0.5 ～2 mg/d)7d 后，腹腔注射金葡 菌，小鼠存活率大幅提高。表明OGHT有预防和治疗金葡菌感染，增强感染金葡菌小鼠的免疫刺激作用[21-22]。COS 可通过结合人体病原表面上的凝集素，进而阻止病原体黏附到宿主细胞上，发挥抗菌和抗感染作用[1]。 6、展 望 目前，抗生素滥用情况日益严重，滥用抗生素可造成耐药菌株的广泛产生、机体免疫力下降、严重的毒副反应、过敏反应和二重感染。COS 具有广谱的抗菌活性，不但能激活炎症细胞，还有保护炎症细胞过度激活的作用，调节机体正常的免疫功能。这为 COS 产业化应用于医疗保健、饲料加工等领域提供了理论依据。  壳寡糖.jpg |
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