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灯火蓝山123

新虫 (初入文坛)

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[交流] PNAS解读：一种来源于骆驼的抗体性抑制剂开发新思路已有2人参与

来自加利福尼亚大学的研究人员表示，他们要感谢骆驼和美洲驼带来的启发，让他们开发出一种新的癌症治疗方法，那就是高度选择性阻断基质金属蛋白酶(MMPs)的活力。相关研究发表在最新一期的PNAS上，领导这一研究的科学家为加州大学河滨分校的Xin Ge教授。

MMPs对组织再生和其他一些细胞生理过程至关重要，是由26个密切相关蛋白酶(分解其他蛋白质的酶)所组成的蛋白酶家族。当肿瘤生长时，某些MMPs分泌过度，从而使癌细胞扩散到身体其他部位。

在该项研究中，研究团队开发出了具有高度选择性的MMPs治疗性单克隆抗体。这意味着抗体性抑制剂可以结合到特定的MMP家族成员上并封闭其活力，但是不影响其他MMP家族成员的功能。创造性开发出这些抗体的灵感来自于动物骆驼科家族中天然存在的抗体，尤其是骆驼和美洲驼。新的治疗方法可能不仅可以治疗各种癌症，而且可以治疗由异常蛋白酶活力引发的其他疾病，例如老年痴呆症、哮喘、多发性硬化和关节炎等。

近20年来，科学家们为了阻止癌症的产生和转移，一直致力于异常MMPs阻断性药物的研发。但很多有希望的小分子药物在临床试验阶段都失败了，主要原因在于这些小分子缺乏特异性，无法作用于靶标MMPs的同时，不影响其他MMPs成员的正常功能。

“之前临床试验的失败告诉我们，选择性，而不是广泛的抑制活性是MMP治疗成功必须的，但是现实中这种小分子抑制剂的选择性是很难实现的，因为整个MMP家族中，各个分子之间的保守性非常强。因此，广谱性MMPs抑制剂在临床试验中失败往往是由于其整体疗效低下及所具有的副作用。”Ge教授表示。而单克隆抗体，由于其更强的位点结合特异性，一直被认为是小分子抑制剂的替代者；然而直到现在，由于结合位点间的不兼容性，科学家们尚未开发出针对MMP的阻断性抗体。

“人类抗体和MMPs都有凹陷的或者埋藏的结合位点，使他们之间的相互作用几乎不可能发生，他们不可能会粘在一起。”这就是为什么研究人员转向在骆驼和美洲驼中发现了与凹陷的MMP活性位点相互作用非常适合的环状结合区域。研发人员化学合成了数十亿种带有来源于骆驼抗体中凸环区域的不同人类抗体。通过实验室模型检测，研究人员发现很多抗体可以高度有效地阻断MMPs活力，从而降低肿瘤的扩散。
虽然我们不能直接用骆驼或者美洲驼抗体作用于人类，因为会引起免疫反应，但是我们用它作为对我们的一种启发，用于开发对抗诱发肿瘤MMPs的人类抗体。
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