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luyuebing木虫 (著名写手)
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第四代大环内酯竞相亮相
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大环内酯（Ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ）是指分子结构中包括一个由十几个原子组成的内酯环的主要抗Ｇ＋菌的抗生素，按其大环结构含碳母核的不同，可分为１４，１５和１６元环三种。通常包括红霉素（１４元）、麦白霉素（１６元）、麦迪霉素（１６元）、螺旋霉素（１６元）、交沙霉素（１６元）、竹桃霉素（１４元）等几类。其中红霉素是应用最广、发展较快、影响最大的，充当了大环内酯类的主体，以至于常常把大环内酯与红霉素等同起来。 一、大环内酯类抗生素研发历程 红霉素是５０年代由美国公司开发出来的，迄今临床应用已五十年，一直是临床上治疗革兰氏阳性菌感染的重要药物。针对红霉素对酸的不稳定、有苦味和水溶性差的缺点，将红霉素Ｃ－５位的红霉支糖２位的－ＯＨ酯化做成各种酯，制成高度水溶性，对酸稳定，无苦味，便于口服的和可注射给药的各种红霉素酯类，这就是所谓的第二代产品，其代表性品种有：红霉素乙基琥珀酸酯（琥乙红霉素）；依托红霉素；红霉素乳糖酸盐（注射）；红霉素抗坏血酸盐；红霉素硫氰酸盐，（兽用）红霉素葡庚酸盐（英国药典有记载）；红霉素碳酸乙酯等。 八十年代开发了所谓的第三代大环内酯类药物，如克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素等，它们具有较好的抗菌活性，毒性低，变态反应少等特点，不仅被用于呼吸道感染，皮肤和软组织感染，而且还被用于分枝杆菌、幽门螺旋杆菌、弯曲杆菌等感染。第三代大环内酯对主环作了各种改造，但是未涉及Ｃ－３位的红霉脱氧糖胺和Ｃ－５位的红霉支糖。其抗菌谱与第二代品种相似（略广），但与第二代品种有交叉耐药性。 随着抗生素临床应用的增多，最主要的病因菌——肺炎链球菌，对常用药物如β－内酰胺类、青霉素类、头孢菌素类及大环内酯类中的红霉素和阿奇霉素等的耐药率正在不断增加，在许多地区已构成临床上的严重问题。如在美国，１９８９年以前，肺炎链球菌对青霉素的耐药率小于５％，１９９１～１９９２年增至６．６％，最近增加到２３．６％；在难治性中耳炎病人的中耳液中分离出的肺炎链球菌对青霉素的耐药率高达３０％；更为严重的是，这些菌株也常常耐红霉素，特别是在欧洲，一般耐药率均很高，在法国仅有５０％的肺炎链球菌株对青霉素或红霉素敏感。据加拿大细菌监测网近期研究显示包括对青霉素高度耐药的细菌在内的细菌感染发病率自１９９３年的０．９％增加到了２００１年的７．０％。魁北克的研究报道也显示最常见的社区获得性肺炎病原体肺炎链球菌在常规处方治疗中的耐药性为２０．２％。这些趋势都强烈表明肺炎链球菌是导致全球传染病发病率和死亡率的首因。 所谓的第四代大环内酯－－酮内酯（Ｋｅｔｏｌｉｄｅ），是９０年代开发出来的革命性产品，它与前三类大环内酯类抗生素结构不同，它在３位以酮基取代红霉脱氧糖胺（Ｄｅｓｏｓｏｍｉｎｅ），称酮基大环内酯类抗生素，简称酮内酯。该类衍生物的成功研究否认了长期认为红霉脱氧糖胺是红霉素类抗生素活性所必需的论断。它具有比较广的抗菌谱，除了抗一般革兰氏阳性菌和阴性菌外，对厌氧菌也有效，除脆弱拟杆菌外还包括多种罕见的厌氧菌，对梭杆菌属、普氏菌属、嗜胆菌属、军团菌属亦有高效，对支原体、衣原体、立克次体、考克斯氏体、巴尔通氏体、埃里希氏体、免弓形虫属等均有比较好的作用，更重要的是对过去的大环内酯耐药菌也有很好的作用。且特别对呼吸系统病原菌、肺炎球菌、厌氧菌、军团菌属、粪肠球菌、屎肠球菌等具有高的活性，对敏感菌和耐药菌的ＭＩＣ９０为０．０３～０．２５ｕｇ／ｍｌ。 二、第四代大环内酯开发现状 国外的雅培公司、安万特公司、辉瑞公司和日本大正公司已重点转移到研究和合成酮基大环内酯类抗生素（Ｋｅｔｏｌｉｄｅ）。 Ｒｏｕｓｓｅｌ Ｕｃｌａｆ报道，将克拉霉素Ｃ－３位红霉脱氧糖胺酸催化水解后，游离出的羟基经氧化为酮基，再与二甲氨基吡啶和甲酰氯缩合环化制得３－酮基－６－氧甲基红霉素Ａ的１１，１２－环状氨甲酸酯。该类衍生物显著增强了对红霉素耐药菌的抗菌活性。其代表衍生物为ＲＵ００４和ＲＵ７０８（３－酮基－６－Ｏ－甲红霉素）。 日本大正制药公司报道ＴＥ－８０２，ＴＥ－８１０，ＨＭＲ－３００４和ＨＭＲ－３６４７等该类化合物，其中ＴＥ－８１０对耐药葡萄球菌、链球菌和流感杆菌均有较好抗菌活性，且能主动向白细胞与吞噬细胞移行，其体内药代动力学优于克拉霉素。 辉瑞公司正在研究酮内酯类药物的Ｃ－９肟醚衍生物。一种代号为ＣＰ－６４２９５９的药物已获证实与泰利霉素（Ｔｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）具有相当的体内和体外活性。当在肺炎腹膜炎链球菌的鼠模型和中耳感染的沙鼠模型中与泰利霉素、克拉霉素和阿莫西林相比较时，ＣＰ－６４２９５９可对抗所有的肺炎球菌菌株和流感嗜血杆菌，而克拉霉素对ｅｒｍＢ型和ｍｅｆＡ型肺炎球菌及流感嗜血杆菌无效，阿莫西林可有效对抗除耐青霉素肺炎球菌以外的所有致病菌。 另外还有Ａ－１９５７７３０，Ａ６６３２１ＡＢＴ－７７３，ＨＭＲ－３５６２，ＨＭＲ－３７８７，及其他芳基取代的１１，１２－氨基甲酸酯酮内酯化合物等在研究中。 ▲Ｃｅｔｈｒｏｍｙｃｉｎ（喹红霉素）－－已在三期临床 喹红霉素（研制代号：ＡＢＴ－７７３Ａ－１９６７７３．０）。 据雅培感染病实验室２００４年报道，喹红霉素（ＡＢＴ－７７３）现处于临床试验阶段，用于治疗社区获得性感染。根据先前报道的数据显示，喹红霉素比红霉素有更持久的抗菌后效应。通过核糖体阻断嗜血杆菌ＮＰ２００，其对核糖体的结合力比红霉素牢固２０多倍。动力学研究表明，喹红霉素牢固的结合力主要取决于其从细胞中释放速度比红霉素慢２０倍。进一步研究表明，喹红霉素对药物的累积速率比红霉素快４倍。因此，喹红霉素与核糖体的牢固结合很可能取决于对药物的快速累积，从细胞中缓慢释放及对嗜血杆菌持久的抗菌后效应。 本品抗菌谱广，对所有临床分离得到的呼吸道主要致病菌（包括肺炎支原体，嗜肺军团菌等）都有强力作用。和阿奇霉素、克拉霉素、氯林可霉素、环丙沙星及红霉素进行比较，结果本品最为有效，其ＭＩＣ９０为０．０３ｕｇ／ｍｌ，比参比药物强２～４倍。喹红霉素对多耐药的革兰氏阳性球菌也有效，对厌氧菌包括梭菌、脆弱拟杆菌、巴斯德氏杆菌等，本品比克拉霉素强４～８倍。实验结果表明本品具有快速杀菌作用，还具有潜在的免疫调节作用。 本品还可以注射给药，５～２０ｍｇ／ｋｇ，ｔ１／２为３小时，口服生物利用度３５．８％，可广泛分配至各组织，估计本品可能于２００６年左右上市。 ▲Ｔｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ（泰利霉素）——最先上市的酮内酯 泰利霉素（又称替利霉素、特利霉素、泰力霉素，红霉酮等），代号为：ＲＵ－６６６４７，ＲＵ－６４７，ＨＭＲ－３６４７。是ＨＭＲ公司（Ｈｏｅｈｓｔ Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌ）１９９５年研究开发的第一个酮内酯类（Ｋｅｔｏｌｉｄｅｓ）第四代大环内酯类抗生素。 对临床分离出的呼吸道病因菌（包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、卡他莫拉菌、流感杆菌、副流感杆菌和金黄色葡萄球菌）的体外活性研究表明，泰利霉素对上述细菌包括耐药菌株均有高度活性，其对细胞核糖体的两个不同靶位的结合强度为其他大环内酯类药物的１０倍，并同时具有对酸稳定、耐受性良好等优点。该品对其他非典型呼吸道病菌也有高度活性，如对肺炎衣原体、军团菌属以及耐万古霉素的菌株均有极好的活性，且细菌不易产生耐药性，细菌在本品和已有的大环内酯类药物之间不存在交叉耐药性。 本品和很多抗生素包括红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、罗他霉素、氯林可霉素、环丙沙星、斯帕沙星、强力霉素、左氟沙星、头孢托仑酯、亚胺培南、奥格门汀、共杀菌素等进行了比较研究试验，不但比已知的大环内酯类抗生素有效，也比上述抗生素有效。特别对多重耐药的肺炎球菌、对耐大环内酯抗生素的Ｂ型肺炎球菌及耐青霉素的肺炎球菌比共杀菌素（ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、红霉素、氯林可霉素有效。 ２００１年７月获欧盟上市许可，商品名Ｋｅｔｅｋ被批准用于轻至中度的社区获得性上、下呼吸道感染（包括那些对常用抗生素耐药的菌株引起的感染）。同年１０月在德国上市，本品在德国１０×４００ｍｇ片剂的售价为７７．６３马克，现已在全部１５个欧盟成员和巴西、墨西哥等国上市。 ２００２年安万特公司的泰利霉素（Ｋｅｔｅｋ）片剂（口服８００ｍｇ，一日１次）获得美国ＦＤＡ许可，批准泰利霉素片剂（４００ｍｇ口服，一日１次）用于治疗上、下呼吸道感染的治疗，包括那些青霉素和大环内酯类耐药菌引起的感染，慢性支气管炎急性发作（ＡＢＥＣＢ）（一日１次，用药５天）、急性细菌性鼻窦炎（ＡＳ）（一日１次，用药５天）和社区获得性肺炎（ＣＡＰ）（一日１次，用药７～１０天），用于成人和１２～１８岁儿童Ａ群β链球菌引起的扁桃体炎／咽炎，以作为β－内酰胺类药物不适用时的替代药物。５日给药方案优于目前使用的７～１０天的方案，疗程短，起效迅速，提高了病人的顺应性，并通过缩短细菌与药物接触的时间而减少了耐药性产生的机会。本品是大环内酯类抗生素中的第一个标签包括可有效对抗耐药性肺炎链球菌的产品。本品易于耐受，且比目前使用的抗生素（如较新的大环内酯类）更为安全，临床研究中，本品最常见的不良反应为腹泻、恶心、头昏和呕吐。 泰利霉素的出现，是近年来大环内酯类药物研究领域中新的重要进展，为控制常见耐药菌引起的呼吸道感染提供了一种全新的有力武器。 全世界每年约有７５％的抗生素处方用于上、下呼吸道感染（ＲＴＩｓ）的治疗。安万特公司的目的是将本品引入价值１３０多亿的呼吸道感染药市场。 ２００３年安万特公司已经初步同意授权三共和藤泽在日本共同销售其口服酮内酯类抗生素泰利霉素（ｔｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，Ｋｅｔｅｋ），它也已被日本和大部分拉丁美洲国家批准。 ２００３年，泰利霉素全球销售额达１．３亿美元，名列畅销药３１４位，国外分析本品可能年销售达８亿美元。□ 中国医药信息网 医药经济信息 2004年第24期 [ Last edited by cpucf on 2005-12-6 at 15:50 ] |
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