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[交流] GLP1受体激动剂肥心症的潜在靶标

胰高糖素样肽-1（GLP-1）属于肠促胰岛素家族，其分泌受进食活动调节，具有血糖浓度依赖性降糖效应。GLP-1受体激动剂能模拟GLP-1生理作用，延长作用时间。许多GLP-1激动剂研制并成功用于治疗2型糖尿病，取得了极大成就。同时，还有研究发现GLP1激动剂可以发挥一系列心脏保护作用。栀子苷是GLP1受体激动剂的一种，但人们对其在心脏肥大中的作用机制仍然未知。最近，一项新研究揭示了GLP1受体激动剂对心脏的保护作用及在肥心症治疗中的基本的分子机制。

   心脏肥大又称肥心症，其病理特征在于心脏的扩大，并且对各种刺激心脏会产生多种反应。心脏肥大就像是墙壁肌肉变厚，但房间的空间并没有增大，有时反而会变小，但整个心脏外观比正常大。肥大的心脏重量常常超过400g，甚至可达800g (成人正常心脏约250g)，过于肥大的心肌长期处于缺血缺氧状态。由此，肥心症可以发展为心力衰竭，并且最终导致死亡，具有较高的死亡率和发病率。虽然心脏肥大的分子机制研究已取得相当大的进展，但是目前有效的药物治疗手段尚未被发现。

   促进心脏肥大的病理生理机制之一是内质网应激。一旦内质网应激被激活， ROS会增加并诱导凋亡，从而使心脏肥大。因此，确定内质网的调节机制是十分重要的。5'-AMP-活化蛋白激酶α是一种心脏稳态的重要调节物，通过拮抗哺乳动物雷帕霉素靶标激酶限制蛋白质合成，从而作为内质网应激的生理抑制剂。此外，激活的5'-AMP-活化蛋白激酶α通过减弱内质网应力保护心脏免于局部缺血或再灌注损伤。然而，5'-AMP-活化蛋白激酶α是否是压力超负荷诱导的心脏疾病中内质网应力的关键调节剂迄今仍然未得到解决。GLP1类似物通过刺激GLP1受体可激活5'-AMP-活化蛋白激酶α并抑制内质网应激。此外，有相当多的证据表明GLP1在心血管作用中起重要作用。GLP1受体激动剂可以预防梗塞心肌中的心脏重塑并改善心脏局部缺血或再灌注损伤。从栀子植物中分离的栀子苷具有抗炎和神经保护作用。以前的研究表明栀子苷通过抑制小鼠内质网应激减缓肝血脂异常。然而，最引人注目的发现是栀子苷虽然不如艾塞那肽那么有效，但是却对心脏肥大具有重要作用。

   此项研究结果表明，栀子苷可以抑制由横向主动脉收缩或异丙肾上腺素诱导的心脏肥大反应。在用栀子苷处理的肥大心脏中观察到5'-AMP-活化蛋白激酶α激活，抑制哺乳动物靶标和内质网应激。此外， GLP1受体阻断剂可以抵抗栀子苷的抗肥大反应和5'-AMP-活化蛋白激酶α的活化。GLP1受体的敲除也抵消了栀子苷对体内心脏肥大的抑制作用。这些结果提示了栀子苷具有保护心脏免于肥大的功能。用栀子苷处理的小鼠可以抑制由压力超载诱导的心脏肥大。就具体药理作用机制而言，栀子苷可以激活GLP1受体或5'-AMP-活化蛋白激酶α通路，阻断GLP1受体或5'-AMP-活化蛋白激酶α信号传导会阻止栀子苷的抗增殖作用。

   综上所述，栀子苷通过GLP1受体和5'-AMP-活化蛋白激酶α预防由肥大性刺激诱导的心脏肥大。抑制5'-AMP-活化蛋白激酶α或敲除GLP1受体会导致栀子苷对心脏肥大的保护作用的丧失。栀子苷通过激活GLP1受体或5'-AMP-活化蛋白激酶α通路防止心脏肥大,未来通过应用栀子苷治疗心脏肥大提供了可能。栀子苷可能是一种治疗心脏肥大的潜在候选药物。

此文来源于网络

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