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yang5536

木虫 (著名写手)

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[资源] 原料药工艺的关键性评估--------化学原料药工艺研发和工艺验证培训后总结---第三部分

化学原料药工艺研发和工艺验证培训后总结---第一部分  http://muchong.com/bbs/viewthread.php?tid=10761232
化学原料药工艺研发和工艺验证培训后总结---第二部分  http://muchong.com/bbs/viewthread.php?tid=10761575
这部分是谢永老师讲的，单独作为一章，确实在合成工艺中，这部分其实是最重要的。
      1.首先按照CTD中3.2.S.2.3 中的物料控制，对关键的起始物料，需要根据相关的指导原则和技术要求提供其生产工艺资料。我做过两个项目，都是项目到手，原料就有，其实有选择的话，和上文提到的一样，首先就确认关键物料，对于模棱两可的，不知道能不能确定是关键的，在购买的时候，和采购商要求一下，必须要这方面的资料。就算小试的时候没有，放大时订购物料的时候一定要确认这个问题怎么解决，否则，等到整理资料的时候，结果只能是合成人员自己解决，这个坑也只能是自己挖的，怪不得别人。填坑很痛苦，也有风险，现在都在打假，医药行业的风刮得正凶。
      2.再次就是关键步骤和中间体的控制
      先说以中间体的质控。今天上午我又和领导争辩一番一般中间体的质控问题。按照理论上说对产品收率质量没有明显影响的中间体，我就认为是一般中间体，（闭门造车想的，不一定准确）这也是我相对关键中间体说的，但是领导的意见是你这个只有三步反应，第一个中间体也应该定量质控。因为我之前抛出一个观点，关键中间体需要定量质控，而一般中间体可进行定性质控。我承认我的观点套用的比较僵化，领导说的也有道理，但是问题是我的这个项目，因为这个定量质控问题，耽误了相当长的时间，我也是被逼的没有办法，退而求其次了，只是仍然没有说动领导。（有一种冲动，我自己去作分析，我不相信定量质控真的这么困难。话说在好多企业，能做三步的，肯定不做四步，毕竟是医药企业，不是化工企业，在中国，原料药一般都是和制剂联合申报的。这种情况，按照我的领导说法，中间体，定量是毋庸置疑的了。）所以在这，一般中间体的质控，还是可以定性控制，只是，独立反应步骤起码四步以上，才会有真正的一般中间体，或者说才可以定性检测。关键中间体就不说了，检验方法需要有必要的方法学验证。
      二是关键这个词的应用。ICH Q7 原料药的GMP中”Critical”出现了40多次，包括：关键产品属性，关键质量属性，关键步骤，关键偏差，关键设备，关键组件，关键仪器，等等。尽管这些是和生产挂钩的，但是这些来源的基础都是研发结果，而我们的研究内容也应该包括这些，当然，工艺验证算在这里的研究当中。下面说一些在关键部分中的一些小细节，原谅我无法系统的讲，我是个初学者，说的也可能有错。
      第一是应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、关键工艺参数及其范围。（这似乎是废话，但是有多少人在小试的时候就考虑到这个问题了，尤其是产品的关键质量属性。至少我自己在小试研究的时候，唯一的目的是尽快打通路线，优化精制方法，拿到合格产品。因为在一开始接触研发的时候，领导给下的命令就是成本高点没事，质量合格就行。后来在技术转让的单位工作时，才开始考虑的成本。）关键工艺参数及其范围的确定，没有现成的方法，八仙过海。
      在2010版中国GMP的验证与确认附录中，第二十条规定，企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数……..，我脑补的是，这些书面文件的来源，在研发的时候，就应该成型了。另外，我有个建议，关键的工艺参数不应该是在我们被动在发现产品有问题的时候才去研究怎么回事，产品没有问题也争取弄出点问题，这就是极限破坏试验。没事找事，放大的时候才没那么多事。
      第二个是关键性评估
      什么人什么时候进行？培训资料上讲的是由研发、工艺、生产、注册、和质量管理人员参加极性评估，由研发项目负责人组织。我脑补的是，合成工艺就由合成研发人员，制剂就由制剂研发人员，或者加上各自的领导。书上的都是理想的，现实都是骨感的，集思广益虽然是有好处，一条船里，聪明的猴子也可能由于猪的愚蠢跳下海。
      如何确定工艺关键性？其实上段我脑补的就是方法，八仙过海，但是这里的培训资料有科学的方法，尽管我看不懂，但肯定有其道理。等到我有一个组去做这份工作的时候，我也计划这么搞一搞。具体做法如下:
      根据已有的体系：HACCP(危害分析和关键控制点)，（我理解成为目前所要评价的合成工艺及其关键参数)，利用已有的工具：FMEA（失效模式与影响分析），（我理解成为极限破坏实验的数据汇总），参照已有的经验。进一步的说，借鉴HACCP的思路：
第一步：进行危害分析，确定预防措施
第二步：确定关键控制点
第三步：建立关键控制点的关键限值
第四步：建立关键控制点的监控系统
第五步：建立纠正措施，以便当监控表明某个特定关键控制点失控时采用。
第六步：建立验证程序，对系统运行的有效性进行验证。
第七步：简历上述相关程序和记录的文件系统。
      这个课件里的原文，称赞一下我这么有耐心写这么多不是原创的东西，毫无成就感也要这么做，但是我确实看完脑子里还是没有留太多印象。按照我们聊天的用语，就是-----能不能说人话！（哈哈！）
      我自己脑补，说的肯定不准确，加强一下印象罢了。不愿意看的直接略过。第一就是分析现有工艺里面可能直接导致产品质量不合格或者明显影响收率的影响因素，比如x的纯度，y的结晶温度，确定控制方法；第二是确定控制范围，这个其实就是单因素试验的内容，个人理解，从而确定关键控制点及其范围，而确定范围可以初步订，后随着后续实验的结果，加宽或者缩小范围。第三就是确定极限破化实验，得到不合格的中间体和产品的返工方法，第四就是验证，以及整理资料。我自己的理解，肯定不一定对，也有不全的，有耐心的网友指正吧，让我也进步一下。
      课件中关于GMP 中对关键要素的要求我就不写了，我兴趣不大，而且我更有可能说错，照搬课件也兴趣缺缺。最后有一些小细节说一下。一个是设计空间，课件里提到了其确定思路，简而言之，实验数据和文献数据，设备精度，经验范围，这三点参考确定设计空间。另外有一个说法是回收溶剂不用做验证，这里指的是研发，小试规模的验证就可以。区别是母液回收需要做工艺验证。二是返工也不用做验证，但最好写到资料里去，如若不合格，返工至合格。
      最后写几个大标题，权当是个思路：
1建立质量风险预警机制：级别风险控制
2建立质量监控制度：方法见课件吧
3建立纠正措施：方法见课件吧
4建立验证程序：关键物料、关键步骤及参数、关键设备及仪器、关键区域
5建立文件系统：合理、全面的文件要求是研发必备的（这句话是我自己，呵呵。因为我接手的烂尾工程，工艺都完了，还要重头研究，就因为没有数据。）
      文章到此就是原料药工艺的关键性评估的相关内容，与君共勉，记住我是初学者看，尽管我已经工作6年了，我仍然不能保证我的实验那么多符合要求。可能有说错，听鲁迅的，拿来主义，各抒己见

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