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抗菌又保肾：米诺环素有望治疗糖尿病性肾病
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糖尿病性肾病（Diabetic Nephropathy, DNP）是一种全球性范围的疾病，它是晚期肾病的主要原因，也是糖尿病患者死亡率的典型预测指标。关于DNP在分子水平上的发病机制在最近几年内有了一些进展。通过血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）进行调节仍然是治疗糖尿病的主要方法，但也只能抑制和延缓I型糖尿病和Ⅱ型糖尿病的疾病发展。有效的阻止甚至扭转糖尿病性肾病的治疗方法仍处于缺乏状态，寻找新的治疗策略仍是重中之重。在DNP中存在一个潜在的治疗靶点--转录因子Nrf2，它是一种机体氧化应激反应的细胞传感器，能够控制可转录因子的基因表达，也能在机体由于过量的活性氧和其他细胞应激反应而发生细胞损伤时发挥基因协同表达。一些临床前实验已经证明Nrf2是一种重要的内源性活性氧调节器，能够在实验性的DNP中起到保护作用。然而，随后的一些研究表明，Nrf2的激动剂有可能引起心脑血管疾病的发生率的升高。因此，是否能够找到一种替代Nrf2功能的药物，以提供有效且安全的治疗DNP的方法，这才是最重要的。 米诺环素是一种具有脱靶效应的四环素衍生物，能够调节线粒体的功能和抑制细胞凋亡，在之前的临床前肾损伤模型试验中已经被证实了对DNP者的有效治疗结果。有研究发现，DNP患者在接受米诺环素治疗过程中发现了其具有一定的抗炎作用。此外，米诺环素还能够有效防止链脲霉素（STZ）诱导的I型糖尿病模型小鼠和大鼠发展为DNP。在肾缺血再灌注损伤小鼠模型中，米诺环素能够减少细胞色素C的释放、抑制肾细胞的凋亡，从而表现出对肾脏的保护作用。 然而，最近有德国科学家发现，半胱天冬酶-3介导的细胞凋亡途径并非DNP疾病发展所需，他们推测米诺环素对DNP的保护作用可能是独立于细胞凋亡抑制作用之外，并对此做了深入的研究，其结果发表在10月份的Nature中。 为了深入了解米诺环素在DNP中的肾脏保护作用机制，德国科学家Khurrum Shahzad等人比较了米诺环素和半胱天冬酶抑制剂的作用。选用8周大的小鼠经诱导得到DNP小鼠模型，然后给予腹腔注射5mg/kg的米诺环素或半胱天冬酶抑制剂，同时做空白对照实验。12周后对小鼠体内的各种生理指标进行检测，如：白蛋白尿、细胞外基质积聚等。结果显示，空白组的小鼠体内的血糖水平在16周时飙升至更高水平，而给药组小鼠的血糖水平稳步下降，且米诺环素组的小鼠的血糖水平降至更低。同时，研究者对小鼠的肾小球系膜区炎症面积比例进行了检测，发现米诺环素组小鼠的肾小球系膜区炎症面积小于给予半胱天冬酶抑制剂组。这不仅表明了米诺环素对DNP确实具有肾脏保护作用，而且证明了米诺环素保护肾脏细胞的途径确是独立于半胱天冬酶-3介导的凋亡途径。 对于米诺环素是否能通过介导炎症发生过程而改善DNP疾病发展的问题，研究者选择对小鼠的炎症激活物进行标记。免疫组织化学染色结果显示，与对照组相比，米诺环素给药组的肾小球炎症细胞数量明显较低，且小于半胱天冬酶抑制剂组。这些数据均能证明米诺环素能够抑制糖尿病引起的肾小球炎症激活。 在该研究中，研究者为米诺环素在DNP疾病治疗中的作用机制提出了新的见解，展示了其在介导肾脏保护作用时的一些相关联的因素，比如，米诺环素可能参与去泛素化酶调节葡萄糖诱导转录因子的去泛素化过程中。当然，这些机制的细节需要进一步的研究与确定。但该研究的成果已经能够预示着米诺环素在改善DNP患者疾病状态中所起到的重要作用，其进一步研究结果值得期待。 此文来源于网络 |
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