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急性白血病干细胞横向分化为肝癌干细胞中Hiwi信号的功能及白桦脂酸的调节作用 报告正文 （一）立项依据与研究内容（4000-8000字）： 1. 项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及分析，附主要参考文献目录。）（基础研究需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；应用研究需结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。） 恶性肿瘤的高复发率一直是困扰肿瘤医生的难题，越来越多的研究证实肿瘤细胞群体中存在少数能使群体扩增的肿瘤干细胞。它们通常处于慢周期状态，对化疗药物敏感性低，是肿瘤复发的根源。对肿瘤干细胞的研究必然有助于探索恶性肿瘤新的发病机制，并为彻底治愈肿瘤提供可能。 目前对肿瘤干细胞的研究所面临的最大问题是绝大多数的肿瘤干细胞缺乏特异性标记，无法得到分离纯化，从而限制了对肿瘤干细胞的研究。随着对干细胞研究的日益深入，正常成体干细胞的“可塑性”理论越来越被人们所接受，是否肿瘤干细胞也具有类似的“横向分化”能力？我们是否能通过这种“横向分化”能力从极少数几种能分离纯化的肿瘤干细胞（白血病干细胞、乳腺癌干细胞、脑肿瘤干细胞）通过横向分化生成其他类型肿瘤干细胞，从而为广泛地研究肿瘤干细胞的生物学特性提供可能？最近有学者提出了恶性肿瘤的“共同起源”理论。证据如下：（1）来源于骨髓的肝癌干细胞 肝细胞癌可能起源于骨髓来源的前体细胞。胆碱缺陷饮食小鼠在乙基硫氨酸或N-2-AAF处理后可成功诱导肝细胞癌，此种肝癌模型中肝癌起源于骨髓来源的管周干细胞。（2）来源于骨髓的淋巴瘤干细胞 Robert研究发现2例已成功治疗的Burkitt淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病患者几年后发展成淋巴瘤样丘疹病，此患者骨髓虽未累及，但具有与淋巴瘤样丘疹病皮肤损害相同的TCRγ重排，而且骨髓的TCRγ重排在3年前患者的常规检查中已检测到。此外Berg等发现1例大细胞淋巴瘤患者接受T细胞去除的骨髓移植，3年半之后供者和受者均患有皮下脂膜炎样淋巴瘤，遗传学分析发现淋巴瘤来源于供者。上述病例证实骨髓中存在淋巴瘤干细胞，在其归巢至皮肤后发育并进一步分化为淋巴瘤细胞。（3）来源于骨髓的胃癌 Houghton等研究发现幽门螺旋杆菌感染诱导的胃癌小鼠的胃癌细胞来源于骨髓，而不是上皮细胞。示踪实验显示供体小鼠骨髓来源的细胞在胃粘膜占优势，通过化生和发育异常逐渐形成上皮细胞癌。此外，最新研究表明肿瘤细胞也可表达其他系细胞的遗传学标记：（1）通过DNA微序列分析方法检测急性髓系白血病细胞的基因表达发现急性髓系白血病细胞表达122种非造血细胞表达的基因，包括神经组织、肌肉、肝脏和睾丸，而且IL-6或thapsigargin处理白血病细胞可使白血病细胞重新编程，诱导其产生其他非造血细胞的基因。（2）检测一例骨髓移植患者的肝细胞发现肝细胞表达供者造血干细胞的遗传学标记。综上所述，我们得出推论肿瘤干细胞极有可能也具有“横向分化”能力。急性髓系白血病干细胞是目前已知肿瘤干细胞中免疫学表型（CD34+、CD38—、CD71—、HLA-DR—、CD90—、CD117—、CD123+）比较确切的，而肝癌干细胞尚无明确的免疫学标记，研究急性髓系白血病干细胞横向分化为肝癌肝细胞的能力在探索恶性肿瘤新的发病机理的同时为深入研究肿瘤干细胞的生物学特性开辟新的途径。 Piwi家族是干细胞分裂的关键调控因子, 参与核内mRNA 转录后的修饰过程, 与干细胞自我更新的调节相关。Hiwi是来源于人的Piwi 基因家族成员，定位在12 号染色体的长臂，以自调控的方式控制干细胞的分裂和分化。Hiwi 仅表达在骨髓CD34 + 细胞中, 随着CD34 + 细胞的分化,Hiwi 的表达逐渐减少。在骨髓基质或骨髓间充质干细胞中也检测不到Hiwi的表达。Shama等观察到Hiwi 的表达与永生化的白血病细胞KG1 丧失增殖能力有关,过表达则导致KG1的凋亡。Hiwi基因还可能在维持干细胞的静息或下调干/ 祖细胞的细胞周期中发挥作用。最新研究表明Piwi同源物Cniwi可能参与干细胞的横向分化。腔肠动物的横纹肌细胞在体外横向分化为平滑肌细胞时，cniwi表达出现短期上调。近年来有证据表明：过量表达wnt-1基因（类似的干细胞分化基因）的P19 胚胎癌细胞不需要维甲酸的诱导，就可自发地向神经细胞分化。以上资料证明，Hiwi基因极有可能在急性白血病干细胞的横向分化过程中起重要作用。研究肿瘤干细胞中Hiwi的功能对于理解干细胞分化调控的分子机制及干细胞的“重编程”现象将有很大的帮助，并为恶性肿瘤的治疗提供新的靶点。 传统治疗肿瘤的化疗药物均存在耐药问题，尤其是肿瘤干细胞更不敏感。抗癌中药博大精深，高效低毒，从中极有可能筛选出高效杀伤肿瘤干细胞治疗恶性肿瘤的药物。白桦脂酸（Betulinic acid）是从桦树皮中提取的三萜类物质，具有显著的抗肿瘤效应，可诱导黑色素瘤、胃癌、肝癌的凋亡，抑制Lewis肺癌、肉瘤、艾氏腹水癌的增殖。我们的预实验也显示白桦脂酸可显著抑制急性髓系白血病细胞系K562的增殖（IC50值为50μmol/l）。白桦脂酸还可抑制结肠癌、肺癌等癌细胞中NF-κB的激活,而最新研究表明NF-κB可能参与细胞的横向分化，NF-κB激活参与急性单核细胞白血病细胞U937分化为破骨细胞，在神经干细胞分化为星型胶质细胞过程中NF-κB也被激活。因此白桦脂酸有可能通过调节Hiwi的表达来抑制肿瘤干细胞的增殖并影响肿瘤干细胞的横向分化，研究白桦脂酸对肿瘤干细胞的增殖分化的调节作用必然有助于探索恶性肿瘤新的治疗药物。 目前对肿瘤干细胞的研究尚处于初级阶段，而且由于大多数肿瘤干细胞无法分离纯化限制了对它的进一步的研究，本课题利用肿瘤干细胞具有横向分化能力的推论试图通过急性白血病干细胞横向分化来获取目前尚无确切免疫学表型的肝癌干细胞，为肿瘤干细胞的深入研究提供新的途径；研究Hiwi信号在急性白血病干细胞分化和横向分化中的作用，必将探索急性白血病新的发病机制并为白血病的治疗提供新的突破口。以Hiwi信号为靶点研究白桦脂酸治疗急性白血病和肝癌的作用及其机制将为急性白血病和肝癌的治疗发掘新的药物，并为传统中药开拓新的药理作用机制。 参考文献： 1． Robert G. Neoplastic stem cells in cutaneous lymphomas. Arch Dermatol. 2004 140:1156-1160. 2． Houghton J, Stoicov C, Nomura S. Gastric cancer oringinating from bone marrow derived cells. Science 2004 306(5701):1568-71 3． Katja S, Nathalie Y, Volker S. The germ line and somatic stem cell gene Cniwi in the jellyfish Podocoryne carneaInt. J. Dev. Biol. 2004 48: 1-7 4． P Nuciforo and F Fraggetta. Cancer stem cell theory: pathologists’ considerations and ruminations about wasting time and wrong evaluations J Clin pathol 2004 57:782-784 5． Stewart S. Cellular origin of hepatocellular carcinomas. Cell & developmental biology 2002 13:419-424 6． Sharma AK, Nelson MC , Brandt J E , et al. Human CD34( + ) stem cells express the hiwi gene , a human homologue of the Drosophila gene Piwi. Blood , 2001 , 97: 426～434. 7． Gniadecki R, Lukowsky A, Rossen K, et al. Bone marrow precursor of extranodal T-cell lymphoma. Blood 2003 102:3797-3799 8． Lee SM, Nguyen TH, Park MH, et al. EPO receptor-mediated ERK kinase and NF-kappaB activation in erythropoietin-promoted differentiation of astrocytes. Biochem Biophys Res Commun 2004 320(4):1087-95. 9． Amoui M, Suhr SM, Baylink DJ, et al. An osteoclastic protein-tyrosine phosphatase may play a role in differentiation and activity of human monocytic U-937 cell-derived, osteoclast-like cells. Am J Physiol Cell Physiol 2004 287(4):C874-84. 10． Yasunari T and Bharat B Betulinic acid suppresses carcinogen-induced NF-κB activation throrgh inhibition of IκBα kinase and P65 phosphorylation. J Immun |
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