[交流] 阿伦膦酸钠（Alendronate Sodium）未知杂质--印度太阳制药再陷召回门

David Lee 张超    2016年8月印度太阳制药（Sun Pharma）召回美国与波多黎各市场价值381,120卢比的阿伦膦酸钠（阿仑膦酸钠/阿屈膦酸钠）。2015年12月份，太阳制药表示已收到来自美国食品药物管理局(USFDA)的警告信，指出其生产设备违反生产规范，美国的卫生监管机构将截留来自该工厂生产的产品。 美国食品药物管理局在其近期的执行报告中称，该药是由太阳制药位于古吉拉特邦（Gujarat）的Halol制药厂生产。该药在3个月的稳定性试验中即被检测到未知杂质（unknown impurity）超出规定限度。此次召回属于2类召回，使用或接触此类产品可能会对人体造成暂时性的或可逆的严重不良影响，而且该影响会是远程的（remote）。2012年3月太阳制药从美国召回15.5万瓶滴眼液，同样由Halol制药厂生产，用于缓解解结膜炎。该滴眼液也是因其杂质超限。 2014年太阳制药收购Ranbaxy Laboratories，使其成为印度最大的制药企业（没有之一），全球第五大仿制药企业。其超过72%的销售额来自印度以外的市场，美国为其主要的海外市场。阿伦膦酸钠合成工艺成熟且较为简单，上市20余年（1993年上市，见下文）未发生因杂质导致召回。加之其生产工厂2015年底便报出问题设备，估计其杂质超限问题可能由设备引入。英国药典（British Pharmacopoeia）2015版仅收录3个杂质，而2016版居然增加收录一个未知杂质，这不仅仅是巧合。印度的IT产业与制药工业是其引以为傲的两大支柱。作为领头羊的太阳制药再陷召回门也发人深思。 阿伦膦酸钠由Istituto Gentili公司研发，最初于1993年在意大利上市，用于治疗绝经后妇女骨质疏松症，与降钙素或雌激素联合治疗效果最佳，商品名Fosamax®/Alendros®。默沙东（Merck Sharp & Dohme）研发并于1995年9月29日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市销售，商品名为Binosto®。还用于治疗肿瘤引起的骨转移和恶性肿瘤相关高钙血症。 Target and Indication 骨质疏松症是由于多种原因（除了主要与绝经和老年有关的原发性骨质疏松外，还可能由多种疾病引起）导致的骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病。 阿伦膦酸钠是一种二磷酸盐类骨质再吸收抑制剂，通过对成骨细胞（形成骨质的细胞）的作用而产生疗效。可直接作用于破骨细胞（再吸收骨质的细胞），但是破骨细胞可以从成骨细胞获得信号而活化，而这些信号通过对成骨细胞的直接作用而被二磷酸盐类药物所阻断。此类药物已被证实具有减少骨折发生的倾向，并能增加骨骼中的矿物质密度。 Dosage and Administration Fosamax®/Alendros®最初以口服片剂上市，每片5mg/10mg，空腹服用，至少要在早饭前半小时服用。主要不良反应为胃肠道反应，随剂量增加，不良反应增大。现在已有多种剂型及规格上市及研发阶段。 药典收录情况：EP9.0，BP2016，USP39 部分CDE评审信息： British Pharmacopoeia 2015中收录杂质为 A. 4-aminobutanoic acid（药渡收录） B. phosphate C. phosphite British Pharmacopoeia 2016中收录杂质增加一个未知杂质（专门指出未知杂质的存在） D. unknown structure. 图片来自药渡商城 EP中公布HPLC检测方法及限度 1.jpg 2.png 3.png 4.png 5.png

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