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yang5536

木虫 (著名写手)

忽悠专家

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[交流] 2016药物结晶工艺技术研讨会培训完小结已有11人参与

其实首先还是感谢一下梅特勒公司举办这次技术交流会，有机会一睹结晶行业的强人的风采，了解了一些先进设备，以及现有研究手段的缺陷。当然，我也知道我们单位暂时不会购买这些设备，源于各种原因，但是还是抱着学习的态度，尤其是看到有一些结晶技术的交流，并非单纯的销售仪器，我还是满心期待的从北京跑到了天津。收获很多，大于期望。
   当然首先是仪器的介绍，天下没有免费的午餐，大家懂得，有兴趣的可以自己去找。但是值得一说的就是，现在的结晶分析一般都是离线的，针对多数工厂，但是如果有在线的分析检测，提供更为具体的实验数据，也是比盲人摸象、按照经验进行的更加科学。尤其是针对以后越来越严格的医药政策，设备的先进，也是研发的一个助力，当然，对于生产其实获利更大。
   下面主要是结晶技术的交流。
首先是天津大学化工学院的郝红勋教授，讲解一些结晶的知识。深入浅出，从理论上，至少给笔者，疏通了关于结晶上的知识。
两个例子说明晶型的重要性：
e.g1：利托那韦，治疗HIV，晶型1有效，晶型2无效但稳定
过程：
1996年半固体胶囊（晶型1）上市
1998年发现问题，患者投诉，召回
1999年，改变制剂类型为凝胶胶囊，重新申请FDA上市
e.g2：雷尼替丁：原研未发现更好的晶型，被别的公司发现，并申请了晶型专利，且获利巨大。这对于原研不得不是一个遗憾。
      这是两个例子，我简单的记录了一下，感兴趣的其实可以去网上查。
      当然这只是晶型，而结晶涉及的不光是晶型，更是关系着一系列后处理的问题。因为结晶只是一个方法，过程，它后面必然联系着过滤（或者离心）、干燥，而为了后续单元操作的顺利进行，控制好结晶过程更是显得尤为重要。
   首先讨论结晶过程.
   下面是一个结晶的曲线图I(第一张图)：

      自己在画图板上画的，很难看，但是勉强可以看。结晶的动力，可以概括成为过饱和度，而过饱和度超过了超溶解曲线，则是结晶过程中经常发生但是我们不愿意发生的事情，当过饱和度一直处于介稳区，我们则可以得到比较好的结晶。而介稳区是怎么来的？
介稳区存在的原因：需要克服能量壁垒，也是成核壁垒，形成过饱和溶液才能成核，成核方程和晶体生长方程都表明，过饱和度是成核速率以及生长速率最大的影响因素。具体的公式我在会上也没有记录下来，但是只是给我指明了一个方向，结晶优化的一个方向，就是控制过饱和度。
了解了结晶过程，就要考虑怎么控制结晶过程。在研究结晶的时候，有一些过程参数是需要参考的，而不单单是看收率，看纯度，看晶型：
1过饱和度
2晶体溶解时刻或者成核时刻
3晶体结构
4晶体颗粒粒度
5晶体形状
6观察特殊现象：是否成胶、成油
      当然，这些参数，有些其实不好得到，这又回到了仪器上的说。
那好，没有先进的仪器，我们是不是就只能回到盲人摸象的老路上去了？张海峰（第二位讲演者）给我们一个折中的方法：采用浊度计和粘度计。因为我们目前大多结晶控制都是离线，过程上我们控制的方法并不多，而这，就是一个思路，经过试验证明，这也能很好的控制结晶过程。
对于结晶方式，主要有下面几种：
1冷却结晶
2溶析结晶
3蒸发结晶
4熔融结晶
   而最常用的就是冷却结晶和溶析结晶，也就是反溶剂结晶。但是在这里，张海峰博士给我们一个新的思路，对于某些对映异构体的分离，往往熔融结晶分离的效果会更好，而不是一开始我们只限定于前两种结晶方式。并且，对于溶析结晶，往往会发生许多问题: 1：产品纯度低2结块严重，粒度分布不均3收率低。当然，还有成油成胶。在这里，郝红勋教授提供了一个思路，通过实验证明，成油前加入晶种，可以减少成油的几率。但是下面这个图（第二张图），也告诉我们，成油最关键的控制方法是控制底物的初始浓度。而张海峰博士给我们的建议就是结晶过程中尽量不要加入晶种（因为涉及晶种的量及加入时间，无端的增加试验因素与变量，且参数不易控制），当然除了有特殊晶型要求或者类似于糖结晶过程的情况。如果需要加入晶种，他给了个建议：制备成过饱和溶液，浸泡晶种10-20h

   郝红勋教授还提到了反溶剂结晶过程中，不良溶剂滴加速率对介稳区有一定的影响，但是工艺放大后，由于滴加管径变大，搅拌效果变差，掩盖了其规律性变化，这也是生产上产品批次间质量差异的一个原因，如粒度变化，纯度变化。其实很多企业都存在这个问题，但是由于缺乏有效的检测手段和控制方法，再加上批次间的偶然性，导致这种问题一直没有办法彻底解决。
   另外一个重要的例子，就是温度循环。温度循环对结晶结果的影响：由于自发成核较为剧烈，一旦出现结晶，较为迅速，这样导致晶核较多，结晶颗粒粒度变小（引起一系列的后处理及产品质量的变化：产品变粘，过滤困难，颗粒粒度不均一，发生颗粒内部包液，溶残较高），采用温度循环，到达成核温度后，出现结晶，升温0.1-0.5度，这样溶解部分晶核，再继续冷却结晶，能够得到较大的晶体颗粒。郝红勋教授也举了他的一个项目，通过控制成核温度，不合格批次由3/18变为0/39。这确实能看到成核温度的重要影响。但是目前国内设备，不可能精确控制温度到如此地步（设备不好的悲哀）。对此，张海峰博士又给了我们一个折中的方法（中国人的智慧是无穷），采用两段或者三段曲线温度来减少成核温度对结晶过程中的影响。
到此为止，一些理论上的和实验上的东西，基本罗列完了，当然夹杂着一些实际问题。剩下的就是张海峰博士提到的一些对结晶过程影响非常重要的事项。
1、搅拌桨的重要性
目前国内许多都是采用锚式搅拌桨，但是缺点比较大，没有上下的混合，不同液位的温度温差很大。而这种情况，根本无法控制结晶过程，理论上的介稳区基本不可能进行控制，相对的，优化结晶工艺也就是一句空谈。张海峰博士也提到，在国外，一个搅拌桨，往往占整个结晶釜一般的价格，但是在国内，总是釜比较重要，而搅拌，并不是很重视。
2、二次成核
   张海峰博士简单的做了个比方，加入晶体之间的碰撞发生二次成核的几率为1，那么，晶体与搅拌桨的碰撞发生二次成核的几率则为1000。二次成核，是结晶过程中不可避免，但是需要尽量避免的，这也是搅拌桨为什么那么重要的原因之一。另外有一个常见的现象也能说明这个问题，工业放大生产的产品一般比实验室里生产的产品结晶要好，结晶颗粒比较均匀。
   另外，控制过饱和度（降低降温速率）也是减少二次成核的一个重要手段，不明白的可以见上图。
3、最优的结晶工艺条件：  促进晶核生长，抑制新晶核的生成。解决思路就好好看我之前的内容吧！
   最后提个问题吧，搅拌时间越长，晶体颗粒会变大，考虑这是为什么呢？

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