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miRNA至尊木虫 (职业作家)
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【资源】抗老年痴呆症临床用药应用现状
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老年痴呆症是一种进行性认知和记忆功能丧失的疾病，其发病率随年龄增长而增加，65岁的发病率约为0.5%，85岁以上约达8%。有文献报道，我国"九五"期间的流行病学研究结果显示，我国老年性痴呆65岁及以上年龄患病率北方地区为6.9%，南方地区为3.9%，总体水平介于世界各国中等水平之间。 由于此病影响患者的认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人生活自理能力和情感人格等，给家庭和社会带来很大负担。因此，WHO已将老年痴呆症定为21世纪五大重点疾病之一。寻找治疗老年痴呆症的有效药物，成为世界医学界的研究热点之一。 老年痴呆大致可分为早老性痴呆（阿尔茨海默病, AD）和血管性痴呆（vascular dementia, VD）和二者混合型。AD更常见，也研究得更多。关于痴呆的发病机制，一个主要的学说是淀粉样肽假说：凝聚态Aβ在脑实质的沉积启动病理级联，导致NFT形成，神经元丢失和痴呆表现。 目前治疗老年痴呆的药物主要有胆碱酯酶抑制剂药，脑血管扩张药，钙拮抗药，防止Aβ沉积药，抑制β、γ分泌酶药，可抗炎药等。应该指出，患者往往对某特定药物的反应有显著差别。这种反应的差别与以下因素有关：AD发病的阶段、痴呆的程度、脑功能损伤程度、遗传因素（散发型与家族型）和存在于个体间的反应差异。 抗老年痴呆症用药临床应用现状 1 改善胆碱系统功能的药物 在老年痴呆的早期，胆碱功能缺乏的症状早于其它任何症状，AD特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱神经元。从治疗角度看，美国FDA批准上市治疗AD的药物均为胆碱酯酶抑制剂。从建立AD模型看，无论是化学的方法或手术的方法都是以损毁胆碱神经元或切断胆碱神经通路来建立痴呆模型。现用于临床的胆碱酯酶抑制剂有他克林、多奈哌齐（donepezil）和石杉碱甲等。此类药物对痴呆症早期以及改善认知功能障碍有效，但也有一定的不良反应及作用短暂等缺点，尤其是他克林对肝脏损伤严重，我国临床已不再使用此药。 2 减少氧应激和胞内钙超载的药物 自由基生成过多被视为引起退行性变和细胞死亡的关键因素，胞内钙超载是各型细胞凋亡或坏死的最后共同通路。维生素E（一日2000U）和司来吉兰（selegiline，一日10mg）以及艾地苯醌（idebenone，一日360mg）在临床上均有一定效果。双氢吡啶类钙拮抗药尼莫地平（nimodipine）对小鼠、大鼠多种化学性记忆障碍模型均显示出良好效果。我国和德国几乎同时将尼莫地平试用于早老性痴呆、血管性痴呆和其他类型痴呆以及各种原因引起的记忆障碍患者。结果表明该药在认知障碍、操作、情感和社会行为等方面均有明显改善作用。 褪黑激素（melatonin）作为一个强大的内源性自由基清除剂，具有显著的抗衰老及防治老年痴呆的作用。首先，它作为一个内源性自由基清除剂具有以下一些特点：①既可从食物（水果、蔬菜、谷物等等均含褪黑激素）中摄取，又可在身体内合成；②可清除·OH、H2O2 、单线氧、NO、过氧化亚硝酸阴离子（ONOO-）和过氧化硝酸（ONOOH-）等，还可通过基因调节，提高SOD、GSH-Px 和谷胱甘肽还原酶的活性；③ 能够有效地抵御大多数自由基生成药(氰化钾、铬、脂多糖、阿司匹林、吲哚美辛、百草枯、乙醇、四氧嘧啶等)、自由基生成过程（缺血-再灌注、过度运动）和大剂量化学致癌物黄樟醚以及电离辐射造成DNA破坏基因损伤等，褪黑激素清除羟基自由基的能力是谷胱甘肽的4倍、甘露醇的10倍、维生素E的2倍；④褪黑激素透过血脑屏障和分布在细胞膜、细胞质和细胞核，而维生素E及维生素C等则不能分布在细胞的所有部位；⑤褪黑激素属自杀性抗氧化药，不参与氧化-还原反应，故不会形成前氧化物。 褪黑激素有无抗老年痴呆作用呢？我们采用APP695转基因小鼠观察到，10个月龄APP695转基因小鼠有与AD类似的SP、NFT、神经元丢失和认知障碍的病理变化。长期应用褪黑激素10mg/kg可改善APP695Tg+/-小鼠行为学障碍，同时提高脑内的胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性，还可显著地抑制Aβ的沉积和胶质细胞的异常活化。APP695Tg+/-小鼠皮层存在神经元的凋亡并发现脑中GFAP的表达增加，TrKA和钙结合蛋白 D（Calbindin D)28K的表达明显降低。提示此转基因小鼠存在神经生长因子信号通路的异常和钙缓冲的失调。抗凋亡基因bcl-2的表达明显减弱，而凋亡基因caspase-3、Bax、Par-4的表达明显增加。提示凋亡/生存平衡的失调介导了APP695Tg+/-小鼠皮层神经元的凋亡，褪黑激素可逆转上述现象。 3 干扰Aβ形成和沉积的药物 Aβ是由前体蛋白APP在加工修饰过程中经不同的剪切方式形成的39~43氨基酸残基所组成,被认为是AD发病的主要原因之一。Aβ的前体APP含量减少，Aβ的生成也随之减少。为减少APP的生成，可用抗体封闭或反义技术----反义DNA、反义RNA、反义寡核甘酸来抑制与其互补的特异基因或其mRNA。分泌酶中α-分泌酶酶切位点位于Aβ第16位赖氨酸和第17位亮氨酸之间，该位点的肽键发生水解不能形成Aβ,而β、γ-分泌酶酶解位点分别是Met671-Asp672和39~43区段某一肽键上，故可产生Aβ。选择性地升高α-分泌酶或抑制β、γ-分泌酶的活性都能阻止Aβ的生成。由于APP的裂解主要在内吞小体-溶酶体系统内进行，找到合适的溶酶体抑制药将有助于防止Aβ的生成。 有研究报道称，β-环糊精（β-cyclodextrin）、利福霉素（rifamycin）、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素、基于Aβ中央疏水区合成的短肽等可抑制Aβ的纤维形成。已证明能抑制Aβ凝聚的药物是苯丙呋喃类衍生物（3-p-toluoy1-2[4'=(3-diethylaminoprpoxy)-phenyl]）-benzofuran,其作用点位于形成毒性淀粉样肽之前，故能阻断其细胞毒性。Aβ在AD的神经病理改变中起中心作用，能产生多方面神经毒性，用人工合成的Aβ1～42免疫接种，观察对早期的、尚无明显AD样病变的PDAPP转基因鼠以及对晚期已有明显AD样病理改变的PDAPP转基因鼠的作用，结果表明，用Aβ1～42免疫接种大大减轻了PDAPP的AD样病理改变，在青年鼠淀粉样斑快产生前接种可基本上阻断斑快的生成，在老年鼠已产生斑快后接种则可明显延迟已有病变的发展，并促进其消失。Aβ1～42接种可产生抗Aβ1～42抗体，引起单核/小胶质细胞的激活，从而清除了Aβ1～42。因此，Aβ免疫疗法可望成为AD的一种新的治疗方法。 4 具有潜在抗老年痴呆作用的天然成分 从天然产物和中草药中发掘具有抗老年痴呆的药物有重要的理论和使用意义。存在于芸香科植物黄皮[lansiumClausena(Lour.)Skeels]的黄皮酰胺是一消旋体，中国协和医科大学药物研究所已人工合成成功并拆分为（-）和（+）黄皮胺。采用多种方法和多种记忆障碍模型证明，（-）黄皮酰胺口服剂量5～10 mg/kg 可明显改善记忆障碍，而吡拉西坦（piracetam）的有效剂量高达500 mg/kg。采用电生理学方法证明，在离体海马脑片、麻醉动物和清醒自由活动动物，（-）黄皮酰胺均可增强突触基础传递活动和提高高频电刺激（HFS）引起的LTP的幅度，（+）黄皮酰胺和吡拉西坦不但无促进LTP的作用，反而产生抑制作用。（-）黄皮酰胺易化学习记忆的作用机制主要是增强中枢胆碱系统功能、增强海马突触数和苔藓神经纤维末梢发芽数以及增加脑内蛋白质的合成和Zif /268、BDNF的表达。 采用三种凋亡模型观察到（-）黄皮酰胺能明显抑制细胞凋亡和DNA的断裂。其机制与调控凋亡相关基因和修复线粒体功能有关。（-）黄皮酰胺还能提高PKC和Calcineurin和Calpain蛋白磷酸酯酶活性，因而推测它可能具有抑制τ蛋白过度磷酸化的作用。丹酚酸B是从中药丹参分离出的丹酚酸类化合物之一,有较强的抗氧活性。研究证明，它能抑制Aβ的凝聚和纤维形成，从而防止神经毒性。应用脑缺血-再灌注损伤以及葡萄糖重摄取障碍.丹酚酸B在10-6 ～10-8 mol/L浓度下具有抗神经细胞凋亡作用，其作用机制主要是抑制Aβ纤维形成，提高线粒体膜电位，改善能量代谢,减少自由基产生，抑制细胞色素C释放，抑制caspase-3的活性和表达。脑缺血/葡萄糖代谢障碍被认为是急性神经退行性疾病，丹酚酸整体给药,剂量为6～10 mg/kg能减少脑梗死面积、脑水肿和改善神经缺失症状。 临床主要药物 1. 利斯的明 诺华公司开发的利斯的明（rivastigmine）是一种氨基甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，通过延缓胆碱能神经元对释放的乙酰胆碱的降解，而促进胆碱能神经传导，提高了乙酰胆碱的含量，从而改善了AD患者的认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人生活自理能力和情感人格，并可减轻痴呆严重程度。该药一般不经过肝脏代谢及P450酶代谢，故与经此酶代谢的药物不存在相互作用，可以安全地与多种药物合用。由于此药耐受性良好，已得到美国食品与药品管理局（FDA）的批准。利斯的明的最适剂量为一日6～12 mg，可使严重痴呆症患者病情明显减轻（P<0.001），可以改善或稳定67%的中、重度AD患者的认知功能。对重度AD患者利斯的明也适用。对轻度认知障碍（MCI）进行更早期的临床干预是必要的。故利斯的明是老年人认知障碍的重要治疗药物，从MCI到轻、中、重度AD患者都可应用。另外，利斯的明可明显改善有血管危险因素的AD患者的认知功能，对路易小体型痴呆同样有效，对其他类型的痴呆具有潜在的疗效,目前其用于血管性痴呆的治疗尚处于Ⅲ期临床研究之中。 2 多奈哌齐 由卫材(Eisai)公司开发的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(donepezil)是第2个获FDA批准用于治疗老年痴呆症的药物。1997年首次在美国上市，之后陆续在其他多个国家上市，目前已在包括中国在内的50多个国家和地区获准上市。该药是一可逆的、选择性抗胆碱酯酶药。其特点是对中枢胆碱酯酶有更高的选择性和专属性。与第一个上市用于治疗AD的药物他克林相比，具有剂量小、毒性低、耐受性好和价格低廉的优点。因此，多奈哌齐是治疗轻度至中度AD更有价值的药物。多奈哌齐的有效剂量为5mg和10mg，一日1次。口服有效，相对生物利用度100%。食物不影响吸收速率。该药不良反应少，主要有恶心、呕吐、腹泻、胃肠不适、失眠和头晕等，大多在起始剂量和调整剂量中出现，一般都是暂时性和轻微的。重要的是，该药没有任何肝脏毒性反应，不需要监测肝功能。临床研究证实：多奈哌齐是一种很有潜力的专属性AChE抑制剂，应用后可以提高AD病人的认知能力和综合功能，是治疗轻度至中度AD的有效药物。 3 石杉碱甲 石杉碱甲是从石杉科石杉属蛇足石杉中分离得到的新结构生物碱，是一种强效、可逆的胆碱酯酶抑制剂，有片剂与胶囊两种剂型。临床试验证实，它能防止脑组织中乙酚胆碱的分解，提高脑力活动效率，直接改善记忆力。国外研究人员认为，石杉碱甲是迄今发现的最好健脑药物，其作用明显优于另外两只上市植物健脑药--"加兰他敏"与"他克林"。 据悉，石杉碱甲制剂已以"膳食补充剂"名义在美国上市。 4 灯盏花素 灯盏花素是从菊科植物灯盏花中提取的灯盏甲素、灯盏乙素的混合物，药理研究表明，本品具有较好的活血化瘀作用，对改善脑血管循环、增加脑血流量有明显的效果，是治疗脑梗死的有效制剂，近年随着临床用药经验的积累，本品的新用途不断被发现与拓宽。动物实验表明，本品对老龄大鼠延缓衰老有较好的作用，服药3个月后大脑衰老性组织学改变明显，神经递质多巴胺含量增加，经迷宫测试学习与记忆能力都明显提高。老年性痴呆患者口服片剂40毫克，每日3次，3个月为1个疗程，均有很好的效果。 5 都可喜（复方阿米三嗪和萝巴新） 都可喜（Duxil）是一种含阿米三嗪（almitrine）和萝巴新（raubasine）的复方制剂。该药能增加大脑组织氧供应，有抗缺氧及改善脑代谢和微循环的作用，可改善皮层电活动及精神运动表现和行为，增加脑细胞功能。临床用于老年智能障碍、精神行为障碍，亦用于缺血性耳蜗前庭功能障碍。 6 复方吡拉西坦 复方吡拉西坦系吡拉西坦（piracetam）和重酒石酸胆碱的复方制剂。动物实验表明，该药作用于中枢神经系统，对正常大鼠、小鼠和低智模型大鼠有明显的促进学习和记忆作用，较为安全。研究结果显示，复方吡拉西坦可显著提高AAMI记忆商（MQ）值，改善中枢神经系统的功能状态，缩短患者对多种信号的识别和选择相应的反应时间。因此，复方吡拉西坦确有增强记忆作用，可用于治疗记忆障碍。 7 尼莫地平(nimodipine) 确诊为老年性痴呆和血管性痴呆症病人20例，应用尼莫地平治疗，每次30mg，一日3次。经过1个月治疗后，病人的记忆、认知和语言表达能力均较治疗前有所提高，运动失调、走路障碍和行为举止异常亦有所减轻，情绪状态和睡眠情况也有改善。治疗结果表明，尼莫地平对老年痴呆有一定的治疗作用。 8 维生素C和维生素E 氧自由基是老年痴呆的病因之一，维生素C和维生素E能减少血液中自由基。100多例60岁以上的病人分3组，第1组给维生素E 一日200mg，第2组给维生素C 一日400mg，第3组每日同时给上述2种维生素，服用1年后检测结果。结果第1组血液中自由基平均减少14%，第2组平均减少13%，第3组平均减少25%。在防治老年痴呆中，采用一日0.5g高剂量维生素C，半年后，患者的病情均有了不同程度的改善。 9 脑力康 采用由黄精、熟地、丹参、远志等组成的脑力康制剂治疗老年痴呆症，结果在量表积分和中医临床观察指标的变化上，治疗前后都有所改善，其差异有高度统计学意义。表明以补肾活血方法的脑力康有改善智能、恢复生活自理能力和减轻精神症状等作用。脑力康对老年性痴呆和血管性痴呆均有效，前者总有效率为40%，后者为85.7%。 10 已酮可可碱 234例患者服用已酮可可碱300mg，一日3次，餐前服药，另一半患者服用安慰剂。结果显示，已酮可可碱能减轻神经症状及延缓痴呆进程，早期用已酮可可碱与延期用已酮可可碱相比，临床上能收到更好的效果，且有很好的耐受性。 [ Last edited by cpucf on 2005-12-6 at 14:50 ] |
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2楼2006-01-21 07:24:40