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肝性脑病（肝昏迷）治疗药物综述
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1. 疾病概述 肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是一种由严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，其主要临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷。 流行病学：全球每年约有 20% 肝硬化患者发生显性肝性脑病（overt hepatic encephalopathy ，OHE)。绝大多数肝硬化患者在病程中的某些阶段会出现不同程度的肝性脑病。据国外资料报道，肝硬化患者伴肝性脑病的发生率至少为30% ～ 45%。在疾病进展期其发生率可能更高。我国在住院的肝硬化患者中，约40% 存在轻微型肝性脑病。肝性脑病为肝衰竭的一个重要病征特点，也是患者急诊就医的常见原因之一。 预后：慢性肝病患者一旦发生肝性脑病，则预后不良，其1 年生存率低于50%，3 年生存率低于25%6。 2. 肝性脑病及其症状体征 肝性脑病常见于肝功能受损、门-体静脉分流术后，患者可表现出一系列的神经精神异常症状，开始为不显著的精神运动性变化，后逐步进展出现扑翼样震颤、意识混乱、嗜睡，进而昏迷。最先出现的神经心理特征表现为精神运动迟缓，一般通过肝性脑病心理检测得分（HES）测试才能发现端倪，其他检测实验还包括 CFF （视频闪烁仪）检测、troop 检测、CRT 检测、CAN 检测及 ICT 检测。目前还没有诊断测试的通行金标准，患者测试得分的个体差异性也较大。在中国应用心理检测评分会遇到医生病患时间不多、需要进行系统训练、评价结果病患不信任等影响，并未广泛普及。结合仪器检测和心理评分检测，在中国建立起一套相对客观、方便、快速的检测标准是诊治肝性脑病的临床医生的迫切需求。肝性脑病必须同其他导致认知障碍的原因进行鉴别，如电解质紊乱、中毒、脑缺血、缺氧、败血症及慢性疾病如老年痴呆症。 肝性脑病 1-2 期阶段行神经系统检查往往结果正常，但随后可进展出现反射亢进和伸肌姿势张力增高，伴随巴宾斯基征阳性。痉挛发作在肝硬化中不太常见，更多见于如急性肝衰竭（警惕进展为脑水肿）、电解质紊乱（如低血糖、低镁血症）、酒精戒断、卒中或脑炎等。 3. 肝性脑病的分类 肝性脑病可有多种分类方法。按照病因可分为三型：A 型源于急性肝衰竭，B 型源于门-体静脉分流术，C 型源于肝硬化性肝病；最常用于描述肝性脑病严重程度的临床分类标准当属 West Haven 诊断标准。该诊断方法将肝性脑病按照轻度到重度分为 4 个等级。II级及以上级别的肝性脑病被定义为显性肝性脑病（overt hepatic encephalopathy ，OHE)。 隐性肝性脑病是指患者经过神经心理学评估，可发现轻微神经心理问题、精神运动迟缓以及日常活动困难等现象。临床医生不通过检查很难发现这些现象。最近有研究显示，隐性肝性脑病可见于高达 50% 的肝硬化患者，许多患者病情进展缓慢，不易察觉的神经心理改变可独立影响患者的肢体功能。 出现下列情况可考虑采用心理测试评估方法检测隐性肝性脑病，如已知或疑似肝硬化、患者诉日常活动能力减弱、患者家属察觉到患者注意力下降，或患者认知障碍已影响到工作等。隐性肝性脑病预后不佳，住院治疗、进展为显性肝性脑病或发生死亡的风险增加。 4. 肝性脑病的病因 肝性脑病可源于任何原因导致的肝衰竭。对于肝硬化患者而言，门-体静脉分流使得血氨与其他神经毒素物质绕过肝脏，直接进入体循环，该现象在 TIPS 术后常见。肝硬化患者还常见低钠血症，也会加重脑水肿和星形胶质细胞功能障碍。因为肌肉也是血氨解毒的重要部位，故肌肉减少症会促进肝性脑病的进展，另外全身炎症反应综合征、肠道微生物群也与肝性脑病发病有关。 5. 肝性脑病常用药物治疗 5.1 乳果糖和益生菌治疗 乳果糖是一种不可吸收的二糖，在结肠可代谢为乳酸和乙酸，降低肠道 pH 值，促进氨排泄和肠道细菌对氨的利用。EASL-AASLD 指南推荐，乳果糖应作为限制肝性脑病发作的一线用药，用于预防该病的再次发作。患者应每日两次摄入乳果糖，每次 25 mL。 5.2 利福昔明治疗 非氨基糖苷类抗生素利福昔明（rifaximin）-α 晶型是利福霉素的衍生物，肠道几乎不吸收，可广谱、强效地抑制肠道内细菌生长，已被美国FDA 批准用于治疗肝性脑病，口服剂量为550 mg，每日2 次。 欧洲和美国的最重要的肝病组织EASL-AASLD 和 ICE 指南都推荐使用该药用于显性肝性脑病患者（服用乳果糖期间仍发作者）的有效的添加，及用于肝性脑病再次发作后复发的预防。并且该推荐的评级达到比较强烈推荐的（ＧＲＡＤＥⅠ，Ａ，１）级别。注：该推荐级别采用ＧＲＡＤＥ系统的分类方法证据来源的水平从高到低，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个等级，证据质量分为高（Ａ）、中（Ｂ）、低（Ｃ），推荐意见的强度分为强（１）和弱（２）。举例：同为治疗肝性脑病的用药的注射用门冬氨酸鸟氨酸（LOLA），其用于治疗对常规治疗无反应的患者的推荐评级为（ＧＲＡＤＥⅠ，Ｂ，２），明显弱于利福昔明。 同时也有在研研究表明，利福昔明在轻微型肝性脑病（MHE）患者中有效。比如与安慰剂对照组相比，服用利福昔明-α 晶型（1200 mg/d，疗程8 周）可显著提高肝硬化患者智力测验结果，逆转轻微型肝性脑病，改善患者的健康相关生活质量。 利福昔明具备的独特的非吸收性抗生素特性，同时临床上可以减少内毒素血症和炎症，减少细菌转染，调节肠道菌群的组成和功能。这些特点使利福昔明越来越多的被应用于临床上肝肠体系（gut-liver axis）疾病的防治：比如除了2010年发表在新英格兰医学期刊上的重要临床数据而被FDA批准的新的适应症肝性脑病外，利福昔明还用于初次预防肝硬化患者的自发性腹膜炎（SBP）、肝硬化患者的门脉高压，甚至肝纤维化、脂肪性肝炎等。 5.3 门冬氨酸- 鸟氨酸（L-ornithine-L-aspartate，LOLA）治疗 门冬氨酸鸟氨酸可增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺，从而降低血氨。本药可口服或静脉注射。临床研究显示，与安慰剂对照组相比，静脉注射LOLA 可明显降低肝性脑病患者空腹血氨、餐后血氨水平，并改善其精神状态分级。 5.4 其它辅助型治疗 支链氨基酸、调节神经递质药物、微生态制剂如益生菌等。 5.5 顽固性肝性脑病的治疗 若肝性脑病患者应用乳果糖和利福昔明治疗无效，可考虑对门-体静脉分流经皮进行栓塞。两项回顾性研究证据表明，该方法可减少患者住院率、改善生存率。另外，所有表现出肝性脑病的患者都应考虑行肝移植治疗。对于既往 6 个月内因肝性脑病两次入院治疗的患者，若无妨碍手术的合并症，应考虑行肝移植治疗。此外，酒精性肝病患者务必戒酒。 |
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