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tangzhiping银虫 (正式写手)
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[交流]
请问有合成过ＧＣＬＥ的吗？
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| 各位兄弟姐妹敬请帮忙，本人以青霉素Ｇ钾盐为起始原料，经氯苄酯化、过酸氧化、快热粉与苯亚磺酸盐开环、氯气氯代、和氨气闭环步骤来合成ＧＣＬＥ，可是没得到产物，不知哪出现问题？请教各位合成过ＧＣＬＥ的兄弟姐妹们，帮忙指出合成过程中需要注意的地方好吗？ |
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以青霉素为原料，经氧化反应得青霉索亚砜，酯化形成肯霉素亚砜酯后，再与苯亚磺酸盐反应，开环生成氮杂丁酮亚磺酸中间体，然后电解含有硫酸的饱和食盐水，用其产生的氯化剂进行氯化，最后氨解闭环形成GCLE。 上述工业化生产路线是大冢公司首先投产的，其关键步骤是氯化。大冢工艺是采用闭环前氯化过程，使达到3位中间体氯化，这就为以后3位取代基的结构改造打下了基础，从而合成了许多具有生理活性和临床有效的头孢菌素药物。 1.1 国内外有关此氧化反应的研究较多。常用的氧化剂有高碘酸及其钠盐，臭氧，过氧化氢、间氯过苯甲酸，单过氧邻苯二甲酸，过乙酸等.从经济和收率考虑，目前多采用过氧乙酸和双氧水为氧化剂，国外使用40％过氧乙酸已实现工业化，产率可达90％一95％，但处理它很不安全。采用H2O2，安全、成本较低、污染小，但收率不太高。 有关文献报道了采用30 g青霉素G钾盐和18.2gNaIO4溶液在室温下反应1h，可得24.4g青霉素亚砜酸。 另有报道采用过氧乙酸为氧化剂；具体方法是：用自制的高质量分数双氧水[W(H2O2)≥50％]J加入一定量的催化剂配制高质量分数的CH3CO3H，测定其质量分数，稀释后待用。在三口瓶中加入规定量的CH3CO3H，稀释至8.5％，用冰浴冷却。0℃时分批加人规定量的青霉素G，在0—5℃反应2h，升温至30—40℃，用H2SO4调节pH值为1，降至0℃，保温结晶30min。抽滤，洗涤3次，于60℃以下真空干燥，收率96.8％，其中青霉素G钾盐与过氧乙酸的物质的量之比为1：1.1—1.2。经过一系列工艺条件的优化实验发现，体系中HAc的含量越高，青霉素亚砜在HAc~水溶液中的溶解度也随之升高，因而需要采用高质量分数的双氧水，使体系中HAc的含量相对较低。 1.2 酯化 酯化时在青霉素亚砜2位羧基上引入一个对甲氧基苯基，避免在氧化时生成的头孢烷酸在扩环时发生脱酸或其它副反应。文献提出在100ml茄型瓶中加入青霉素G钾盐11.6g(0.03mo1)，新蒸馏的DMF50m1和新蒸馏的溴化苄4.28ml(0.03mo1)。 在室温下搅拌4h，过滤，滤液倒入150m1冰水中，搅拌静置后，弃去乳状物(DMF-水)，所得油状物即为酯化产物”。 1.3 开环与氯化反应 在下一步的电解过程中，应该有一个基团能保护C—4位的硫烃，使之不参与反应，在最后的闭环过程中此基团又要比较容易离去。有文献通过实验比较了几种基团对此步反应的效果，发现苯亚磺酸盐适合，它与青霉素亚砜酯反应，开环生成氮杂丁酮亚磺酸中间体”。 在GCLE的合成中，最关键的步骤就是氯化，S．Torii报道了电解含有硫酸的饱和食盐水，用其产生的氯化剂进行氯化，具体过程如下：取0.2mmol的上步产物(R1=PhCH2，R2=CH3，Ar=P-NO2Ph)溶于5ml CHCl3中，与含有0.14mlH2SO4的饱和食盐水(2g／6m1)填充在装有两个铂电极的测定池中，电流调至10 mA／cm2，在7—12℃反应1.3h，反应结束后，分离出有机层，洗涤，收率达到83.5%. 1.4 氨解闭环合成GCLE S.Torii提出取0.1mmol上述氯化产物，以0.5mlDMF为溶剂，通人0.3mmol NH3进行氨解，在20—30℃反应1h，最终产物的收率为74％(R1=PhCH2,R2=CH3),此闭环过程需要在碱性条件下进行。 |
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