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浅析盒式给药方法的优缺点
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在药物制剂研发中，为了获得更为有效的药物，需要在药物的设计和筛选过程中考虑候选药物可能出现的代谢特征以及药代参数等的特点。在临床前开展药代试验，研究药物在动物体内的动态变化规律，阐明药物吸收、分布、代谢和排泄等过程的动力学过程，可以为接下来的临床药物试验和临床合理用药提供丰富的参考信息。小鼠药代模型是药动学研究的一种常用模型，通过给小鼠口服或注射给药后的吸收、分布、代谢和排泄的研究可以获得一些非常重要的药代参数。盒式给药法是一种常见的动物给药方法，可以用于体内药代的快速筛选。 1997年Berman J等提出了鸡尾酒给药方案，也叫做盒式给药方案，主要的实验策略是将将n个药物混合后给动物用药，同时检测这些化合物的体内浓度并计算其药代参数。通过小动物盒式给药方式可以对化合物代谢特征进行综合评价，在减少样品数量、提高通量和避免个体差异上具有显著的优越性。 药代参数的确定具有重大意义，对临床的药物评价和药效评价具有重大指导意义，由于小鼠生理病理模型较之大型动物更容易建立,且小鼠取材容易，因此小鼠药代模型是药动学研究的常用模型之一。有研究者发现在体内快速评价技术中，建立了整体动物同时给多个药物(盒式给药)，并与单独给药的结果进行比较，发现两种给药方式的药代参数没有明显的差别。也有研究者采用LC-MS／MS技术对小鼠进行盒式给药，同时测定4个sEH抑制剂的药代特性，全血的用量仅为5μl，与皮下或腹腔注射单独给药相比，药代学参数达峰时间、血药峰浓度和半衰期值相似。不仅大大提高了数据采集的速度，同时大大降低了成本和动物使用数量，适用于高通量药代筛选研究。 在药物制剂研发中，阐明药物吸收、分布、代谢和排泄等过程的动力学特征，并根据数学模型提供重要的动力学参数，来初步判断该药物是否具有进一步开发和研究的必要，初步筛选先导化合物，为药理学、毒理学、药效学和临床试验以及指导临床用药都提供了非常重要的参考资料。美迪西可以为客户提供从所有小分子到大分子（蛋白质和抗体）的高质量药代学服务，包括体外ADME和体内药代以及生物分析。涉及的动物种类有非人灵长类、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。其中非灵长类平台及利用同位素蛋白质/抗体实验平台被上海市政认定为重要实验室平台。 盒式给药方法需要考虑每组实验所包含的药物怎样组合，对于该组药物的给药和检测最为合适。在给药方面，要求将相同或者相似理化性质的药物放在一组，以方便该组药物的溶解及给药，降低HPLC条件的摸索难度。盒式给药方法在节省实验资源和提高通量方面具有优势, 首先由于样品数量的减少，分析时间也明显缩短，进而提高通量；其次由于几个药物同时给一只受试动物，因而可以减少动物的个体差异，有时动物的个体差异会造成趋势失真；另外还可以减少动物用量等。 选择盒式给药方案进行测定时，需要同时检测单个样品中的多种化合物，因此需要建立一个具有高度选择性的方法。同时为了避免相互作用，减少毒性，降低风险，多个化合物混合后需要给相对低的剂量，因此分析方法需有高灵敏度。 而且多个化学物质联合给予一个动物后，可能出现化合物相互作用，这些相互作用可能为竞争性抑制药物代谢酶、转运蛋白及血浆蛋白结合，并可能导致假阴性和假阳性结果，从而影响药代学性质的测定。在这种情况下，需要通过降低给药量，避免可能出现的组内药酶抑制或加入参照化合物，将这种相互作用降至最低。盒式给药由于相互作用的存在，只能使药代参数优于单独给药，所以在药物粗选中不会漏选，进一步的筛选会剔除误选化合物。 由此可见，盒式给药方法会增加分析方法的难度和增加了药物与药物之间相互作用的可能性,因此需要进行评价和验证,建立适当的盒式给药分析方法。 |
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