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清风绰影

木虫 (著名写手)

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[交流] [文献]凝胶剂研究开发进展

被2000版《中国药典》首次收载的凝胶剂应用于临床已有数年，起初多为医院制剂小量配制，由于近年来应用范围不断扩大和工业生产水平不断提高，已有较多品种的凝胶剂批量生产，因此被药典收载。凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体。药典明确界定：“小分子无机药物凝胶剂是由分散的药物胶体小粒子以网状结构存在于液体中，具有触变性，属两相分散系统，也称混悬凝胶剂。局部用凝胶剂属单相分散系统，有水性凝胶剂与油性凝胶剂之分，水性凝胶剂的主要基质一般由水，甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄善胶、明胶、淀粉构成；油性凝胶剂的主要基质由液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。”随着新药和新型药用辅料的不断产生，人们对凝胶剂也进行了深入的研究，发现了一些较有临床应用价值的制剂品种。

　　新型非甾体抗炎药吡罗昔康（pir）是一种较强的PG合成酶抑制剂，口服易产生胃肠道反应，长期给药易导致悄化道出血、溃疡等。有人以高分子材料PVA1788、PVP、HPMC和月桂氮酮为基质，制备了pir的亲水性凝胶剂，并以大鼠皮为模型皮肤，采用改良Franz 扩散池分别进行药物凝胶的经皮直流电导入和超音频导入，还测定了pir从凝胶中释放的速率。结果表明，电流对pir凝胶的经皮渗透有显著的促进作用：相同电流密度的直流电和超音频导人对该凝胶剂的透皮速率和累积渗透量无显著差异，两种方法均可促进pir经皮渗透，因此可以改变给药途径，避免产生药物不良反应。出于同样目的，有人采用高效液相色谱法（HPLC）研究了pir凝胶剂在20和30毫克／公斤剂量下，10只家兔的透皮吸收过程及药物动力学。结果证实，药——时曲线符合一级房室模型特征，两组的吸收和消除参数无明显差异（P＞0.O5），Cmax和AUC随给药剂量增加而增高，表明plr凝胶剂透皮性能较好。萘替芬为烯丙胺类抗真菌类药，选用卡波姆为基质，以研磨法制备成凝胶剂，具有水性凝胶的特点，无油腻性，易涂展，释药快，对皮肤及粘膜无刺激，与皮好的剂型。同样，克林霉素、双氯芬酸、替硝唑及新型非甾体抗炎药萘丁美酮（NAB）、（口＋恶）丙嗪（OXP）等均被制成以卡波姆为主要基质的凝胶剂，用于不同临床目的的透皮给药，然而，此类制剂最突出的问题是促渗剂的选择，为此，多人分别进行了不同的研究，如有入考察了以月桂氮酮和薄荷脑为混合促渗剂的替硝唑凝胶的透皮吸收状况。结果证明，两种促渗剂对主药的透皮吸收有显著影响，可提高主药的吸收。还有人发现，以卡波姆、月桂氮酮为主要基质制成的氟尿嘧啶凝胶剂，有显著透皮吸收作用，能充分发挥药物的局部治疗作用，对一些皮肤疾病如疱疹、扁平疣和妇科疾病尖锐湿疣有效。另有人经过对以月桂氮酮和以乙醇为促渗剂的丁卡因凝胶剂进行研究后认为，前者可使丁卡因透皮速率提高，但滞后时间延长，对在体麻醉效果不佳；单用乙醇不延长滞后时间，使在体麻醉起效时间缩短，因而得出以乙醇为促渗剂的丁卡因凝胶局麻效果最好的结论。　凝胶剂不仅可以作为外用局部皮肤吸收的一种剂型，还在其它给药途径方面有所拓展。如对乙酰氨基酚临床常用于治疗感冒、发热、头痛等，其疗效好，见效快，副作用小，但片剂或胶囊剂不利于小儿服用，故有人研制了小儿服用的对乙酰氨基酚凝胶（果冻型）。8名健康男性志愿者交叉服用相当于500毫克剂量的对乙酰氨基酚凝胶和片剂，采用HPLC法测定血药浓度，结果，凝胶剂药动学参数与片剂相似，相对生物利用度为105.1％。采用PVC124为凝胶基质，制成胶浆，加入药液后混合，冷却后即得复方替硝唑凝胶。体外溶出试验表明有缓释作用，且释药时间长，可置入牙床内，用于治疗牙周病，疗效很好。利用卡波姆934为助悬剂制备氢氧化铝凝胶，其稳定性好，克郛本品在贮存期间易发生粘稠和凝聚、不易倾倒等不足。还有人将高效H1受体拮抗剂特非那定以卡波姆941为凝胶基质，制成凝胶滴鼻剂，其粒度小且均匀，分散性好，室温贮存稳定，可有效用于过敏性鼻炎等症的治疗。同样有人以卡波姆940为乳化剂，乙醇为溶剂，用三乙醇胺调节pHG到6.0，制备马来酸氯苯那敏凝胶滴鼻剂，不仅使药物易于分散在鼻粘膜表面，而且增大了粘度，延长药物的停留时间，也不失为治疗过敏性鼻炎的理想新剂型。值得一提的是阿昔洛韦（ACV），它是第二代核苷类高效广谱抗病毒药，对多种疱疹病毒和乙肝病毒等有效强抑制作用。其被制成片剂、胶囊剂，水溶性和脂溶性都较差，存在体内生物利用度低（15％～30％）、个体差异大等缺点。而其前体药物阿昔洛韦棕榈酸酯（ACV－C16）可增加其脂溶性，制成脂质体凝胶，提高了药物在皮肤内的滞留时间。有人经过实验筛选，采用卡波姆940和甘油润湿研匀后加入ACV－C16脂质体，搅拌溶胀两小时后，调pH到6～7，搅匀制得凝胶脂质体，平均包封率为95.1％，平均粒径为300纳米，对光、湿度稳定性好，但受温度影响较大。另有人对此种凝胶脂质体的透皮效果进行研究，结果证实，其凝胶在皮肤内滞留多（74.8％），透皮率小（15.62％）。因此得出结论，这种凝胶脂质体可以成为高效、安全的临床治疗水痘、带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒引起的皮肤和粘膜感染的难得的新制剂。

　　综上所述，凝胶剂作为一种可制成不同给药类型的新剂型，越来越多地引越经剂学研究者的重视和关注。随着凝胶剂的应用范围的不断拓宽和临床应用的进一步增多，这种新剂型会更多地展现出其优势效用

[ Last edited by cpucf on 2005-12-6 at 12:59 ]

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