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columbia8696

铜虫 (小有名气)

[交流] 工艺研发感想3----杂质研究已有24人参与

工艺研发中产品质量是我们要达到的第一目标.如果产品质量不合格,工艺其他方面做的再好,都是徒劳.说到产品质量,就离不开杂质研究.尤其是越到后期阶段,杂质研究就越深入.

说到杂质,可以分为一下几类:
1.基因毒性杂质(Genotoxic impurity).有些物质是已知的基因毒性杂质,例如:甲磺酸酯类,卤代烃类,磷化物类等等.有些物质则要通过实验进行验证.对于有基因毒性alert基团(硝基,氨基,卤代基团,重氮等等)的化合物,可以先进行in silico的评估,对于有潜在基因毒性的化合物,再进行实验验证.如果实验结果为阳性,则证明该化合物为基因毒性化合物,反之,则归于常规杂质.对于基因毒性杂质,ICH要求对其进行严格控制,具体的限定标准要根据dose量,试验周期等来计算,通常要求ppm级.
2.重金属残留物.工艺中我们经常要用到含金属的试剂,例如Pd催化剂,Cu催化剂,Al催化剂等等.尤其是Pd和Cu催化的cross coupling反应在现在工艺路线中经常被用到,所以它们的残留,也是工艺研发中经常会遇到的问题.
3.反应副产物(side product)以及降解产物(degradation product).这个就多讲了,主要涉及到的是由副反应以及产物不稳定降解产生的物质.
4.carryover impurity.这部分杂质主要是由于原料没有完全参与反应,进而被带入产品中.或者是前几步的原料由于没有被完全消耗,被带入到下一步产物中,然后在相应的反应条件下,参与反应,进而被带入到下下不反应,或者一直如此下去,一直被带到API中.

杂质研究也有不同的研究阶段:
1.对于早期阶段,更多的关注点被放在了如何除去杂质,而不对杂质结构做过多的解析.
2.而如果项目进行到了晚期阶段,则要求对杂质做更深入研究:解析杂质,研究对应的除去方法,了解杂质在工艺中的行为以及工艺可以承受的杂质范围.

对于杂质研究的早期阶段,很重要的一个思维就是模块化.将每一步的整个工艺切换成若干个模块,然后分别研究每个模块的效果.这一模块化思维对于研究杂质尤其适用.下面举例说明一下.一步反应的工艺为:反应结束后,加水淬灭,有机溶剂提取产品,浓缩结晶,过滤,烘干.我们可以把这个工艺分为这几个模块:反应,提取,浓缩,结晶,烘干.于是我们会对每个模块做样分析,通过数据收集,对比分析,我们就可以看出每个模块的杂质情况,除去情况,纯化情况,以及杂质的走向.进而根据这些数据开评估每个模块的效果,然后做相应的调整和优化.

而对于杂质研究的后期阶段,只做以上这些就不够了.首先我们要对主要的杂质进行结构解析,这就要求我们对反应机理有比较深刻的认识和理解,推测可能的副反应和副产物,能够分离的,分离出来做图谱解析,不能够分离的可以做MS验证.这是整个阶段中最难的一部分.有了上面的知识,我们就可以根据它的结构性质,设计相应的应对策略,跟踪它在工艺中的行为.同时做相应的spiking实验来检测工艺对于它的承受范围.

因为杂质在产品中的含量很少,对于它的分离难度会很大.我们有几个途径来实现它:
1.如果根据该反应机理,我们推测出了它的结构,我们可以通过其他合成途径来合成它.
2.如果我们无法推测它的结构,只能通过把它分离出来,做图谱解析来确定结构,我们就需要找到办法富集它:要么通过强化反应条件,增加它的含量,要么通过收集母液富集它.

由于自己尚未亲自做过晚期项目,所以以上很多讨论只是出于自己的思考,如有不对之处,还请大家指教.
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backtotheground
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columbia8696

铜虫 (小有名气)

引用回帖:
22楼: Originally posted by quietdon at 2015-03-05 17:48:02
作者写的是原料药的研究,但对后期质量研究的尺度没有描述,只是说要研究,没有讲到那些要研究,那些不需要研究。另外,对最重要的降解杂质研究一笔带过,觉得没有抓住质量研究的重点,即如何为分析方法的开发和标准 ...

兄弟说的有道理,只是后期质量研究还没有接触到,自己从今年开始才逐渐接触后期工艺研发.不过有了兄弟的提醒,我会在做的过程中,留意这一块的.多谢!
backtotheground
23楼2015-03-05 20:15:04
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cootry

金虫 (正式写手)


小木虫: 金币+0.5, 给个红包,谢谢回帖
写的不错,请问spiking实验是什么意思?

[ 发自小木虫客户端 ]
2楼2015-03-01 17:24:19
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凌宇雷池

超级版主 (文学泰斗)

小木虫科研大使\(^o^)/~

优秀区长优秀区长优秀区长优秀区长优秀区长优秀版主优秀版主优秀版主


小木虫: 金币+0.5, 给个红包,谢谢回帖
感谢楼主的分享哈 其实杂质研究需要耗费的时间和精力有时候比工艺本身更多\(^o^)/~
上善若水\(^o^)/~2022\(^o^)/~
3楼2015-03-01 19:38:36
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小菜一碟

木虫 (小有名气)


小木虫: 金币+0.5, 给个红包,谢谢回帖
楼主:杂质的分类可以分为:1)有机杂质;2)无机杂质;3)溶剂残留;4)基因毒性杂质。有机杂质包括:反应副产物、未反应的物料或中间体、降解杂质等。
4楼2015-03-01 21:26:39
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