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P糖蛋白抑制剂：维拉帕米
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| 位大虾!麻烦请教下P糖蛋白抑制剂：维拉帕米在肿瘤治疗的作用机制是如何的?谢谢各位大虾! |
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3楼2008-05-28 11:11:19
无双国士
至尊木虫 (著名写手)
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维拉帕米有抗肿瘤作用？ 维拉帕米为钙通道阻滞剂(钙拮抗剂)。由于抑制钙内流可降低心脏舒张期自动去极化速率，而使窦房结的发放冲动减慢，也可减慢传导。可减慢前向传导，因而可以消除房室结折返。对外周血管有扩张作用，使血压下降，但较弱，一般可引起心率减慢，但也可因血压下降而反射性心率加快。对冠状动脉有舒张作用，可增加冠脉流量，改善心肌供氧，此外，它尚有抑制血小板聚集作用。 口服吸收完全，30—45分钟血药浓度达峰值，90分钟起效，维持5—6小时。口服的85％经肝灭活，故口服剂量较静注者大10倍。在血浆中90％与血浆蛋白结合。静注后1—2分钟开始作用，10分钟达最大效应，作用持续15分钟。 可用于抗心律失常及抗心绞痛。对于阵发性室上性心动过速最有效；对房室交界区心动过速疗效也很好；也可用于心房颤动1JL、房扑动、房性早搏。 |
2楼2008-05-28 09:22:48
tjegg
铁杆木虫 (著名写手)
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第一代Pgp抑制剂，简介如下： 钙拮抗剂维拉帕米（VRP）是最早用于逆转MDR的药物，但由于严重的心血管系统毒性而限制了其临床应用。研究表明，钙拮抗剂的钙拮抗活性与其MDR逆转作用无关, 而与心血管系统毒性有关，因此研制其低钙活性衍生物可能会克服这一缺点。为了寻找毒性小的MDR逆转剂，对VRP进行了10个部位的结构改造，在众多的衍生物中，右旋维拉帕米（D-VRP）及去甲维拉帕米（nor-VRP）的钙通道阻滞作用很小（D-VRP之钙通道阻滞作用仅为VRP的1/10），同时又具较低的细胞毒性和较强的MDR逆转能力，最有希望用于临床，据初步临床实验，D-VRP取得了一定疗效。二氢吡啶类化合物, 其(+)构型比(-)构型异构体具有更低的钙通道亲和力和抑制能力, 在此基础上合成并筛选出的化合物如S16317、S16324等, 在体内外实验中表现出强效逆转作用, 较高的生物利用度, 而钙拮抗活性则远低于硝苯地平等。有研究报道。（-）-niguldipine的钙通道阻滞作用仅为其右旋体的1/45，但同样可与Pgp竞争，阻止药物的外排，逆转MDR；另两种二氢吡啶类化合物NIK250和PAK-104P，在体外不仅能逆转mdr1过度表达的细胞的耐药性，同时还可逆转由多药耐药性相关蛋白（MRP）介导的耐药，而VRP只能中度逆转MRP介导的MDR。这表明基于钙拮抗剂空间异构体具有不同的钙拮抗活性, 而钙拮抗活性很低的异构体仍具有强效MDR逆转活性, 可能会研制出有应用价值的MDR逆转剂。 |
4楼2008-05-30 22:04:12
