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[交流] 2007年批准上市新药回顾与展望【经典！】

2007年，全球批准上市的新分子实体（new molecular entity，NME）13个（见表1）和新生物药品（new biologic）6个（见表2），共19个。其中，抗肿瘤药7个，抗感染药3个，抗高血压药3个，影响血液及造血系统的药物2个、中枢神经系统药物1个，抗糖尿病药1个，内分泌类药1个和抗禽流感药1个。美国FDA网页上的“CDER New Molecular Entity (NME) Drug and New Biologic Approvals in Calendar Year 2007”表中列出的罗替高停（rotigotine，商品名：Neupro）和多利陪南（doripenem，商品名：Doribax）两药普通制剂分别已在2006年3月（欧洲）和2005年7月（日本）上市，故不列入本文表1。值得注意的是，2003年5月20日我国授予法国博福益普生制药有限公司的醋酸兰瑞肽（Lanreotide Acetate）注射用粉针（Somatuline Powder for Injection）药品行政保护，而上述美国FDA网页所列的表将兰瑞肽储库型控释注射剂（商品名：Somatuline Depot）列为NME，本文也将其列入表1。

表1 、007年全球批准的NME
序列药物中文名药物英文名商品名药物类别申请者批准日期
(最先批准地)
1 二甲磺酸赖右苯丙胺 lisdexamfetamine dimesylate Vyvanse 中枢神经系统药物希雷（Shire） 2月23日（美国）
2 阿利克仑 aliskiren Tekturna 抗高血压药诺华 3月5日（美国）
3 西他塞坦钠 sitaxentan sodium Thelin 抗高血压药恩赛斯夫制药(Encysive Pharmaceuticals） 3月7日(澳大利亚)
4 拉帕替尼 lapatinib Tykerb 抗肿瘤药葛兰素史克 3月13日（美国）
5 瑞他帕林 retapamulin Altabax 抗生素葛兰素史克 4月12日（美国）
6 坦西莫司 temsirolimus Torisel 抗肿瘤药惠氏制药 5月30日（美国）
7 尼罗替尼 nilotinibTasigna 抗肿瘤药诺华6月15日（瑞士）
8 安贝生坦 ambrisentan Letairis 肺动脉高压吉利德科学（Gilead Science）6月15日（美国）
9 马拉维若maravirocSelzentry HIV治疗药辉瑞8月6日（美国））
10 兰瑞肽储库型控释注射剂sustained-release formulation of lanreotideSomatuline Depot 内分泌/抗肿瘤药益普生（Ipsen）8月30日（美国）
11 维达利停vildagliptin抗糖尿病药诺华（巴西，墨西哥）9月28日(欧盟）
12 雷特格韦 raltegravirIsentressHIV治疗药默克 10月12日（美国）
13 依扎匹隆 ixabepiloneIxempra抗肿瘤药百时美施贵宝 10月16日（美国）

表2 、2007年全球批准的新生物药品
序列药物中文名药物英文名商品名药物类别申请者批准日期
(最先批准地)
1 艾库组单抗
eculizumab Soliris 抗溶血药亚力兄制药(Alexion Pharmaceuticals) 3月16日（美国）
2 人禽流感H5N1疫苗Vaccine for Humans Against the Avian Influenza Virus H5N1 －抗禽流感药赛诺菲帕斯特(sanofi pasteur）4月17日（美国）
3 宫颈癌疫苗cervical cancer vaccine Cervarix抗肿瘤药葛兰素史克5月21日(澳大    利亚)
4 脑癌疫苗vaccine for brain cancer
DCVax-Brain 抗肿瘤药西北生物治疗（Northwest Biotherapeutics）7月9日（瑞士）
5 甲氧基聚乙二醇促红细胞生成素-βmethoxy polyethylene glycol-epoetin beta Mircera
抗贫血药罗氏 7月26日（欧盟）
5 载基因纳米粒注射剂 Tumor-Targeted Gene Therapy Vector Rexin-G
抗肿瘤药伊佩尤斯生物技术(Epeius Biotechnologies) 12月13日（菲律宾）

1 抗肿瘤药
1.1 拉帕替尼（lapatinib）片
   葛兰素史克公司的拉帕替尼片（商品名：Tykerb）与卡培他滨（capecitabine，商品名：Xeloda）联合用药治疗过度表达 HER2的肿瘤和先前用蒽环霉素（anthracycline）、紫杉碱和曲妥珠单抗（trastuzumab）等药物治疗过的晚期或转移性乳腺癌患者。本品是首个一日1次靶向治疗这类疾病的药品。剂量规格：拉帕替尼250 mg/片。
   用拉帕替尼治疗晚期HER2（ErbB2）阳性乳房癌女性患者是一重大突破。研究数据表明，此小分子靶向治疗口服药品与卡培他滨合用可治疗肿瘤恶化和先前用蒽环霉素、紫杉碱和曲妥珠单抗等药物治疗过的女性患者。
   本品展现了研究人员16年之久的辛勤研究成果，包括50多项的临床研究和研究人员间合作开发的结晶。在肿瘤学上，以验证拉帕替尼靶向抑制与癌症细胞增殖和肿瘤生长相关的EGFR（ErbB1）和HER2（ErbB2）受体。作为靶向治疗，拉帕替尼设计用于干扰肿瘤细胞分裂变化的过程或肿瘤恶化的机制。
   拉帕替尼系一NME，通过多条靶向途径抑制肿瘤生长。较大蛋白质分子单克隆抗体曲妥珠单抗靶向作用于肿瘤细胞外HER2蛋白，而小分子拉帕替尼可进入肿瘤细胞内阻断其和其它蛋白质的功能。由于两药的作用机制不同，故联合用药治疗HER2乳腺癌是“最佳拍档”。
   据预测，拉帕替尼的销售峰值可超过30亿美元。
   本品获准上市是基于对399例患者关键的Ⅲ临床研究结果：拉帕替尼与卡培他滨合用治疗先前以曲妥珠单抗和其它抗癌药治疗过的晚期或转移性HER2（ErbB2）阳性乳房癌女性患者平均存活时间为27.1周，而单一以卡培他滨治疗为18.6周。风险比（hazard ration）为0.57（95%Cl:0.43，0.77；P=0.000 13）代表了联合用药减少了43％患者肿瘤恶化的危险。

1.2 尼罗替尼（nilotinib）片
   瑞士在全世界范围内首次批准诺华公司的强效和新颖的靶向治疗药尼罗替尼口服片剂（商品名：Tasigna）上市，用于治疗对甲磺酸伊马替尼（商品名：Glivec）治疗无效或不能耐受威胁生命的血癌慢性粒细胞白血病（CML）。剂量规格：尼罗替尼300 mg/片，400 mg/片。
   本品的批准是瑞士卫生部瑞士医药局基于关键的II期临床研究所得疗效数据作出的加速审批。临床研究结果显示本品疗效高、患者耐受性好和可安全地控制用药。
   尼罗替尼是新一代口服酪氨酸激酶抑制药，一日2次，通过靶向作用于Bcr-Abl蛋白抑制含有异常染色体癌细胞的产生。含有异常费城染色体的细胞产生Bcr-Abl蛋白，被认为是造成CML患者体内过度产生形成癌症白细胞的关键因素。
   在临床研究中，尼罗替尼减少或消除42％费城染色体阳性Ph+CML疾病慢性期抗甲磺酸伊马替尼患者的异常染色体，疾病加速期的患者为31％。
   本品获准上市是基于对抗甲磺酸伊马替尼或以其治疗明显出现毒性缓慢期和加速期Ph+CML患者的重要II期临床研究结果。在瑞士申请上市是基于开放式II期临床研究设计评价尼罗替尼口服制剂对抗甲磺酸伊马替尼或以其治疗明显出现毒性缓慢期和加速期Ph+CML患者的研究结果。以细胞基因反应（减少或消除Ph+染色体率）和血液学反应（血白细胞计数正常率）来评价疗效。
在132例疾病缓慢期患者中，平均治疗7.7月后主要细胞基因反应为55例（42％）。在64例疾病加速期患者中，平均5月随访主要细胞基因反应为20例（31％）。
   对438例患者进行了尼罗替尼口服制剂的安全性研究。最常见的3级或4级不良反应主要是血液学方面，如中性白细胞减少和血小板减少。肝功能测试可见胆红素、酯酶和血糖升高，常为暂时性和过后可恢复。这些病例易处理，极少导致停药。胰腺炎＜1％。非血液学药物引起的常见不良反应为药疹、瘙痒、恶心、乏力、头痛、便秘和腹泻，严重程度通常为轻至中度。

1.3 坦西莫司（temsirolimus）注射剂
   惠氏公司惠氏制药子公司的坦西莫司注射剂（商品名：Torisel），用于治疗晚期肾细胞癌。剂量规格：坦西莫司25 mg/瓶。坦西莫司注射剂是首个雷帕霉素哺乳动物靶（mammalian target of rapamycin，mTOR）蛋白抑制剂靶向治疗肾癌的药品，临床证明其较α干扰素可延长平均总成活率。
   肾细胞癌约占肾癌的85％。美国癌症协会估计今年将新诊断出51 190例肾癌，40％以上这些患者初次诊断已是晚期症状。坦西莫司是已上市唯一可特异性抑制mTOR激酶（细胞内调节细胞增生、细胞生长和细胞存活的关键蛋白质）的药品。
   在对626例先前未接受过全身性治疗预后差的晚期肾细胞癌患者进行的Ⅲ期临床研究中，坦西莫司较α干扰素显著（49％）增加平均总成活率（10.9个月对7.3个月，P=0.007 8）。坦西莫司还在统计学上较α干扰素显著改善无疾病加重存活的第二终点指标（5.5个月对3.1个月，P=0.000 1）。将坦西莫司和α干扰素联合用药与单独使用α干扰素相比并不显著增加总存活率。坦西莫司作为肿瘤学治疗新途径的mTOR抑制剂，展现了惠氏公司开发创新肿瘤药物新的里程碑。坦西莫司还正在进行治疗其它5种肿瘤的临床研究。
   本品常见不良反应（发生率≥30%）：药疹，疲乏，口腔炎，恶心，水肿和食欲缺乏。在研究中出现的其它异常反应（发生率≥30%）：贫血，高血糖，高脂血，高甘油三酯血，碱性磷酸酯酶升高，血清肌肝升高，淋巴细胞减少，血磷酸盐过少，血小板减少，天冬氨酸转氨酶升高和白细胞减少。

1.4 基因纳米粒注射剂
   菲律宾食品与药品管理局（BFAD）已批准伊佩尤斯生物技术（Epeius Biotechnologies）公司的载专利突变细胞周期控制基因（即抗癌基因）纳米粒注射剂（商品名：Rexin-G）上市，该品静脉输注可安全有效地进行肿瘤靶向给药以治疗各种顽固的癌症。开发作为主动寻找出并摧毁转移性癌症的肿瘤靶向抗癌药，Rexin-G对包括靶向生物剂在内的其它药品治疗失败的病例具有极高的疗效。而且, Rexin-G临床案例证明其安全性，实际相当于消除了常规化疗的毒性，因而提高了患者的生活质量。本品是全世界范围内首个获准上市的载基因纳米粒药品（2003年美国FDA批准其为治疗胰腺癌的罕用药物），是对人体实际有效的靶向基因释药系统。
   每一Rexin-G纳米粒仅100 nm大小，尽管其外形小，但内部结构十分复杂。包裹外层、基质、壳体、多种酶和基因物质等成分组成的纳米粒，可释放致命的杀伤部件。此杀伤部件是专门杀灭肿瘤的基因，可选择性杀死癌细胞并阻断其相关的血供而不损伤正常细胞和健康组织。
   以纳米粒释放致命部件是“趋病理”的，即它特异地靶向疾病组织。趋病理靶向让Rexin-G寻找出和摧毁不管在人体任何部位的肿瘤，因而减少肿瘤对人体的危害，延长存活期并改善患者的生活质量。
   目前，Rexin-G已可供菲律宾医生及其患者使用，并将从美国起向欧洲和日本逐国申请上市，下一步扩展到东盟（ASEAN）国家。伊佩尤斯生物技术公司旨在今后几年内通过安全性研究后注册上市，该公司正在圣马力诺、圣莫尼卡和加利福尼亚三地对耐化疗药物的胰腺癌、乳腺癌和肉瘤进行3项Ⅰ/Ⅱ临床研究。根据本品单一药物空前有效和总体安全性，美国FDA新近批准其治疗包括儿童和青少年在内的骨肉瘤患者Ⅱ期临床研究。

1.5 宫颈癌疫苗
   澳大利亚药品管理局（TGA）已批准葛兰素史克公司的癌症疫苗Cervarix上市，用于防治10～45岁女性人乳头瘤病毒引起的宫颈癌和癌症前期的损伤。这是葛兰素史克公司的宫颈癌疫苗在第一个大市场获准上市。
   宫颈癌是45岁以下女性第二位最高发病率的癌症，每年造成全球27万例死亡。若感染人乳头瘤病毒就会持久感染、随后发展成癌症。高达50％～80％的女性在一生中会感染，随着年龄增长增加。迄今已鉴别出约100种类型的人乳头瘤病毒，其中约15种病毒被认为会引起癌症，全球约70％宫颈癌患者是由16型和18型病毒造成的。
   Cervarix在澳大利亚获准上市是朝着根除患者宫颈癌迈进的一个重要里程碑。尤其是它作用明确且适用于世界各地26岁以上妇女的首个宫颈癌疫苗。此疫苗预示着在预防宫颈癌上的一重大科学突破，显示葛兰素史克公司已跨入新颖疫苗研发的行列。此疫苗成为驱动葛兰素史克公司“未来发展”的动力。
   Cervarix以称为AS04新颖的专利佐剂系统（设计增强免疫反应和延长防护的持续时间）制成制剂。已报道的数据显示，此佐剂制剂较以普通单独使用氢氧化铝佐剂相似疫苗处方免疫反应更强和持续作用时间更长。
   Cervarix在临床上已对4万例妇女进行了研究，结果显示本品预防由16型和18型病毒引起的癌症前期损伤有效高浓度相一致。从这些临床研究结果发现Cervarix的安全性好，妇女对其耐受性好。数据初步显示它还可抗由16型和18型病毒引起癌症的感染。葛兰素史克公司在早些时候已向欧洲药品管理局、非洲、亚洲和拉丁美洲申请Cervarix上市后，于2007年3月向美国FDA递交了上市本品的申请。
   葛兰素史克公司的Cervarix癌症疫苗已在全球90个地方进行了治疗宫颈癌关键的Ⅲ期临床研究，瞄向两种类型造成70％患宫颈癌的人乳头瘤病毒：HPV-16 和 HPV-18。该疫苗采用Corixa公司最强效免疫刺激剂之一的细菌内毒素衍生物单磷脂酰脂A佐剂，使体内产生很高的抗体浓度。对1 113例15～25岁女性进行的研究显示，本品抗偶发感染的有效率为91.6%，抗HPV-16 和 HPV-16/18持续感染的有效率达100％。
   据预测，该疫苗上市后有可能成为年销售额达10亿美元的畅销药品。

1.6 脑癌疫苗
   瑞士已批准西北生物治疗（Northwest Biotherapeutics）公司的世界首个治疗脑癌疫苗上市，商品名为DCVax-Brain。
   脑癌可能发生在人各年龄段，是20岁以下儿童癌症死亡的主要原因。脑癌是致死最快的癌症：治疗受限，即使新诊断出的患者平均存活率仅14.6个月。在临床研究中，新诊断出和复发的患脑癌者用DCVax-Brain脑癌疫苗治疗后的存活期（新诊断出的患者超过33个月，因仍存活着尚未获得中位数数据）是未采用DCVax-Brain脑癌疫苗治疗患者的2倍。此外，采用DCVax-Brain脑癌疫苗治疗与化疗不同：不产生任何使患者衰弱的不良反应。
瑞士当局同意该公司在美国生产DCVax-Brain脑癌疫苗，在瑞士选择的医疗中心治疗脑癌患者。
西北生物治疗公司的DCVax是一可望应用于大多数癌症的技术平台。DCVax通过调动所有免疫反应：先天的和后天的，而不是仅单一抗体或单一T细胞的单种免疫剂。如此，DCVax以自然途径调动患者的免疫系统使其功能恢复至正常，这从两方面来提高疗效而无毒性问题。与普通抗癌药不同，DCVax不造成任何使患者衰弱的不良反应。
   DCVax药品个性化用药，由从患者自身肿瘤获得或显示的癌症标记结合患者自己的主免疫细胞（树状细胞）制成。主免疫细胞的前体持续在患者血液中循环，通过血液抽提获得。此主免疫细胞通过一系列专利技术步骤使其成熟和激活，随后通过接触患者肿瘤生物标记“教育”后对臂或大腿皮下简单注射几滴即可再返回患者体内。
   与许多正在开发的个性化治疗不同，DCVax为低本高效（cost-effective）。西北生物治疗公司历经10年的开发，采用批量生产工艺（单批生产至少可供特定患者治疗3年的疫苗）专利是低本高效的关键。药品单剂瓶装冷冻储存，易于使用。此种储存高度可靠和成本低。
   该公司还正在美国对141例患者进行关键的Ⅱ期临床研究，希望2009年初在美国和欧盟获准上市。届时，作为罕用药品的DCVax-Brain脑癌疫苗在美国和欧盟分别有7年和10年的专卖权。

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[ Last edited by areana_032 on 2008-4-21 at 15:42 ]

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