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中药肺部给药系统（PDDS）研发已成为热点
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距今1000多年前，我国隋朝名医崔知悌利用吸入烟雾的方法治疗久咳不愈，这被视为采用肺部吸入方式进行中药给药的成功尝试。我国古代医家对于这种给药方式给予高度评价：“药气从口、鼻孔中直达肺，通经贯络，透彻周身，卒病治疴，从症用之，以助服药之所不及”。 日前，在接受记者采访时，中国医学科学院药用植物研究所天然药物化学研究中心制剂室的廖永红副主任表示，现今，中药肺部给药系统（PDDS）研发已经成为了药学研究者关注的热点，并已在相关领域显示出较大的应用潜力。 现状篇 两类PDDS临床应用较广泛 据介绍，我国有关中药PDDS的现代研究始于20世纪60年代。目前已有包括用于肺部和呼吸道局部治疗的双黄连气雾剂、雾化吸入鱼腥草制剂等，以及达到全身治疗目的的复方丹参气雾剂、川芎茶调气雾剂等至少50多个配方的PDDS获准生产。廖永红表示，虽然近年来PDDS中气雾剂、雾化吸入剂的中药研究较热，但令人遗憾的是，目前尚未有中药干粉吸入剂（DPI）研究的报道，这说明中药PDDS的研发还有很长的路要走。 在气雾剂研发方面，廖永红介绍，由于在治疗呼吸道疾病方面具有独特的优势：药物能直接到达作用部位，可避免肝脏首过效应，减少药物用量，减轻或避免药物不良反应，再加上研发、生产相对其他肺部给药系统较为简单，中药气雾剂（MDI）的研究与应用都已取得了相当的进展。 目前，文献报道的中药MDI制剂包括用于治疗呼吸道感染的复方双花气雾剂、双黄连气雾剂和咳嗽气雾剂，治疗哮喘的汉防己甲素气雾剂、愈喘气雾剂、银黄平喘气雾剂等。从相关研究来看，与注射液或口服制剂这些较为传统的给药方式相比，中药MDI疗效与之相当，且对症状、体征的改善更为明显。 最近的研究更是表明，经肺部吸入的中药MDI也可发挥全身治疗的作用。有研究人员对比了复方丹参气雾剂和硝酸异山梨酯片治疗冠心病心绞痛的临床疗效，结果表明前者的近期疗效、速效作用、对重度心绞痛的疗效、对不稳定型心绞痛的效果等各项评价指标均明显优于后者。 在雾化吸入剂的研究方面，廖永红指出：“虽然目前国内尚没有获得批准的中药雾化吸入制剂，但是作为一种疗法，中药雾化吸入在临床上应用比较广泛，为最终形成获得审批的新药打下了基础”。 据廖永红统计，截至2007年12月，我国与中药雾化吸入有关的报道已有300多篇，应用的中药及组方超过50个，其中报道较多的有双黄连、鱼腥草、清开灵、复方丹参和痰热清等。在这些报道中，中药雾化吸入疗法主要用于治疗肺部和呼吸道疾病，占总报道数的98%以上，其中用于治疗肺炎、呼吸道感染、气管和支气管炎的文献数占总报道数量的85%以上。 中药雾化吸入之所以受到临床的欢迎，来自于它的剂型优势。它与传统给药相比，提高了局部药物浓度，免去了全身用药先使血液中药液达到一定浓度才能对局部感染灶发挥作用的缺点，以及中药煎煮费时，服用损害胃肠道消化功能的不良反应，具有简便、安全、有效的优点。因其良好的顺应性，更是成为对于不方便通过口服给药和血管给药的儿童患者的重要给药途径。 另一方面，中药雾化吸入疗法在治疗肺部和呼吸道疾病方面的优势导致了临床的推崇。研究表明，双黄连、鱼腥草等药物的雾化吸入疗法在治疗肺炎、呼吸道感染、气管和支气管炎等疾病方面的疗效显著优于静脉注射或雾化吸入西药的疗法。 问题篇 发展面临基础研究不足瓶颈 目前中药肺部给药的许多基础研究基本为空白，存在众多制约其发展的因素。“这就好比没有打好地基，PDDS制剂自然不可能在地基不牢的情况下拔地而起，”廖永红说。 首先，中药有效成分的肺部吸收和代谢规律的基础研究匮乏。应用于临床的中药制剂中的有效成分多为包括黄酮、木脂素等在内的水溶性苷类的水溶性成分，而对这些成分体内吸收和代谢的研究大多集中在胃肠道，有关肺部吸收和肺部首过代谢的研究尚未见报道。此类研究内容的匮乏严重制约中药PDDS的优化设计。 其次，中药PDDS的制剂和工艺研究匮乏。目前国内有关中药PDDS的报道基本上没有对制剂的可吸入性进行评价，只是在概念上证明中药PDDS的可应用性。因此，中药PDDS在制剂和工艺上面临许多挑战。 一是缺乏中药气雾剂和粉雾剂可吸入中药微粒的制备方法。由于中药存在自身成分复杂、吸湿性强等问题，常用制粒方法对药物粒子的分散性和可吸入性有不可预测的影响。 二是缺乏高剂量气雾剂和粉雾剂制剂技术。中药通常需要传递较大的剂量，大多需要至少5毫克/喷。而西药气雾剂通常只适合于传递小于1毫克/喷的药物。 三是缺乏中药非氟里昂（CFC）替代气雾剂制剂技术。传统上，中药气雾剂所使用的抛射剂为CFC，但由于CFC对大气层臭氧的破坏作用，导致其将被全球禁用。目前国际上主要采用环保型抛射剂HFA-134a和HFA-227替代CFC。但是HFA和CFC依然存在不同的蒸气压和溶解特性等理化性质差异，这些差异导致了新型HFA吸入剂开发无论在技术上还是在药政管理上都存在很多的困难。 四是缺乏雾化吸入中药制剂的可吸入性和肺部安全性研究。临床医生所使用的雾化吸入器品种繁多，传递药物到肺部的效率能相差10倍甚至几十倍，有的吸入器难以将药物传递到病人肺部。而且还缺乏对这些制剂的呼吸道安全性及雾化肺部吸入可适应性方面的研究。 此外，廖永红指出，有效的质量控制方法的缺乏是目前困扰中药PDDS开发的一大难题。一方面，中药药味复杂，用量较大，杂质较多；另一方面，多数中药作用靶点、作用机制不清楚，有效物质尚不明确，提取分离较困难，因此很难建立质量控制方法，加之药物的量效关系及吸收代谢研究匮乏，这些都使得最终剂型的质量标准的制定变得较为困难。 展望篇 中药PDDS应用前景广阔 廖永红介绍，肺部吸入剂型与口服和外用制剂，是最新的欧盟草药相关法规认可的三个给药途径之一。而且，PDDS对哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺癌及肺结核等疾病的疗效与安全性已得到了广泛证明，而在此类疾病的治疗中，中药的疗效十分可观，有待开发的中药PDDS无疑具有良好的应用前景。 已有研究表明，中药复方在治疗呼吸道与肺部感染以及流行性感冒方面具有重要的临床价值，其中水溶性天然产物是这类中药和中药复方中的指标性或活性成分。对于这类中药，通常的口服或静脉注射只有1/10~1/100左右的剂量能分布到肺部组织和呼吸道体液中，而且由于肺部的高度亲脂性，水溶性药物肺部分布效率甚至更低。 相反，通过直接传递治疗呼吸道细菌、真菌和病毒感染的药物到肺部和呼吸道可更快速、更有效地杀灭肺部感染的微生物，并可降低耐药性和全身副作用等危险。因此PDDS是一个非常有前途的传递水溶性中药治疗肺部和下呼吸道感染的有效方法。 还有，中药PDDS可作为用于全身治疗的中药新型给药方法，并可达到高效和速效的目的。这类应用不仅包括需要快速起效的用于治疗疼痛、呕吐、焦虑等疾病的中药，例如复方丹参气雾剂等，还可用于口服吸收差的心血管等疾病的防治用药。 廖永红特别指出，近年来国际上有关PDDS的研究不仅技术上取得了长足进步，而且应用范围也从传递传统上的用于治疗呼吸道、肺部疾病的药品，拓展到蛋白质多肽类大分子药物以及需快速起效的小分子药物的全身给药。比较而言，国内中药PDDS的研究相对缺乏和滞后。但考虑到PDDS中药在应用中的巨大潜力，给药系统所具有的良好的患者依从性，因而有理由相信中药PDDS研发具有广阔的应用前景。 相关链接 肺部给药方式优势解析 肺部给药又称吸入给药，该方法直接将药物传递到病变部位，并能产生局部或全身的治疗作用。这种给药方式可以避免口服给药在胃肠内被破坏，又可以避免重复注射给药给患者造成的损伤。 目前，通过肺部将药物传递到全身从而发挥治疗作用的研究受到广泛的关注，研究的药物既有小分子药物，又有大分子药物，其中多肽和蛋白质类药物的肺部给药研究发展得最快。 近年来，随着对肺功能以及哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病和囊性纤维化等疾病的深入了解，人们已经认识到肺部给药是治疗上述疾病较为简单有效的给药途径，可以大大降低不良反应。与其他的给药途径相比，肺部给药具有吸收表面积大，吸收部位血流丰富以及避免肝脏首过效应的特点，而且肺部具有酶活性较低、上皮屏障较薄及通透性高等优点。此外，它还能降低药物在其他组织中的分布。鉴于肺部给药的这些特点，肺部给药系统研究发展迅速。 肺部给药系统研发提速 肺部给药系统（PDDS）是一种输送药物到呼吸道和肺部，并使药物直接作用于传递部位或在传递部位被吸收，从而达到预防、治疗或诊断目的的一类给药技术。 1778年英国人Mudge医生发明Mudge Inhaler，首次使用了吸入器这一术语。从19世纪中叶到20世纪上半叶，包括干粉、射流和超声雾化吸入器在内的多种吸入器已应用于PDDS制剂。 现代意义上的PDDS制剂始于1955年，Riker实验室（现为3M公司）发明了以氟里昂为抛射剂的定量吸入器用以传递哮喘治疗药物。目前应用的肺部药物传递系统主要有干粉气雾剂（DPI），定量吸入气雾剂（MDI）和雾化吸入三类剂型。 据报道，2001年全球肺部给药系统药品市场销售额达84亿美元。随着生物技术和基因工程的发展，越来越多的多肽和蛋白质类药物应用于临床治疗。肺部给药系统在此类药物研究中的应用比较多，发展也比较快，世界各大制药公司纷纷介入肺部给药制剂的开发研究。 如美国的治疗技术公司向Innovative Devices公司购买粉末吸入装置的专利使用权；礼莱公司与Inhale公司合作开发出治疗骨质疏松症的药物雷洛昔芬粉雾剂；Genteon公司与Inhale公司合作开发治疗肺气肿的粉雾剂；辉瑞公司与Inhale公司合作进行胰岛素粉雾剂的研发等。 |
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