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有关物质方法学验证中关于主成分浓度的困惑
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有关物质方法学要做溶液稳定性，需要把杂质加入主药来考察杂质稳定性和主药峰面积稳定性，“可接受的标准为：主成分的含量变化的绝对值应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在±0.1％以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质”。 我看CDE发布的华海的原料药参考标准，做标准溶液放置时间的影响和测试溶液放置时间对杂质的影响，他的主成分好像是0.5ug/ml; 黄晓龙版也没有具体讲，想问下在实际研究中主成分的浓度是怎么确定的？还有做准确度实验时原料药浓度如何确定？需要一致吗？ 我的理解是在杂质检查时，所选择的原料药浓度对杂质含量检测的结果有一定的影响的。比如杂质A的定量限是1ug，假设该杂质在原料药中的含量为0.1%，那么0.5mg/ml与1mg/ml原料药浓度检测出来的结果就很不同。杂质检查时原料药的浓度确定有什么标准吗？说的可能有点乱求大神解答！先上100金币，能解我疑惑必重金答谢！ |
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【答案】应助回帖
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关于现在质量研究方法学这部分我的感觉是审评中心确实有点BTl了，可能是害怕承担责任吧（个人猜测），ICH、USP、BP中均有杂质限度检查和定量分析的区分，而药审中心却要求按定量分析进行方法学研究。 一、线性（应注意范围的概念；注意线性的目的主要是确定在吸附等温线的分析区段内） 国内通常是以100%为中心，上下各浮动两个浓度，共5个浓度来做线性，要求R2.而USP的做法是选择多个浓度（大浓度是小浓度的几倍甚至十几倍），以配置100%d浓度的对照品进行单点准确性检查，要求1、线性方程有斜率，且截距值在100%浓度时y值得10%以内（确保检测灵敏性）2、R2值与国内一致，3、经单点准确性检查后，准确度在95-105%的浓度范围确认为线性范围； 二、精密度（应注意范围的概念；注意精密度的主要考察的是离散性，即完成精密度后可以用1针或2针的平均值带代替真实平均值带入进行外标法计算） 国内为重复性、中间精密度、重现性；USP为系统精密度、方法精密度、中间精密度、重现性 个人认为USP的比较好理解 1、系统精密度：顾名思义检测系统的精密度，以HPLC为例，等同于仪器校验时的精密度。单个样进6针（以上）以RSD考察结果,小于2%. 2、方法精密度：即检测方法中各步误差积累后对精密度的影响，以3个浓度，每个浓度配3个样，每样2针，分别计算3个浓度的RSD值，以其中最大的RSD值作为方法精密度，要求小于2% 3、中间精密度：即不同实验人员重复方法精密度，如峰面积单位一致可直接计算，如不一致需带入称样量进行换算，计算2个人各3个浓度（这样的话每个浓度12针）的RSD值，以其中最大的RSD值作为方法精密度，要求小于5%。 三、准确度（应注意范围的概念；） 个人认为只有加样回收可能具有实际意义。如果是原料主成分就没有做的意义了，除非是改变法定方法，进行2个方法的对比。 四、检测限、定量限及相关浓度 HOLC多采用信噪比法，但容易受硬件条件和空白次数的影响，所以建议取6针以上的基线噪音，以平均峰高计算。在进样浓度及杂质浓度上，有参考标准的按参考标准进行，没有的有关对照的进样量个人建议应为定量限的30倍以上（应充分考虑不同液相、色谱柱基线噪音的差别），以杂质限度推算有关样品的进样量，根据进样体积再换算样品的稀释倍数。 要下班了，来不及写了！纯属个人见解，欢迎拍砖！ |
11楼2013-11-25 17:08:55
News
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【答案】应助回帖
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河边的芦苇: 金币+1, 感谢回帖交流 2013-11-18 20:10:59
xxl408: 金币+5, ★★★很有帮助 2013-11-25 22:17:54
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xxl408: 金币+5, ★★★很有帮助 2013-11-25 22:17:54
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浓度大一点，杂质响应较大，可以准确积分。 以上例举例：假设杂质在0.5mg/ml和1mg/ml浓度的条件下可以准确积分，且呈线性。那么这两个浓度项下的杂质检测值基本一致---前提是扣除分析误差。 至于杂质检测样品浓度的确定，仿制药直接参考药典或者文献的浓度。如果没有可参考的资料，自己建立方法，我的观点是在能达到很好分离的前提下，以色谱柱略微过载为宜，尽量提高供试品浓度，提高杂质的暴露水平。 如要参考，可以参考谢沐风老师的文章----有关物质建立的文章 |
2楼2013-11-18 17:24:08
yi_wang
铁杆木虫 (著名写手)
roye
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3楼2013-11-18 17:48:26
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