24小时热门版块排行榜

>论坛更新日志 (1991)
>虫友互识 (316)
>基金申请 (67)
>论文投稿 (49)
>休闲灌水 (34)
>博后之家 (31)
>导师招生 (25)
>文献求助 (23)
>硕博家园 (17)
>教师之家 (9)
>考博 (9)
>考研 (9)
>药学 (8)
>公派出国 (7)
>论文道贺祈福 (3)
>找工作 (3)

返回列表

当前只显示满足指定条件的回帖，点击这里查看本话题的所有回帖

痴梦潇湘

木虫 (著名写手)

应助: 16 (小学生)
金币: 3897.3
散金: 2200
红花: 107
沙发: 8
帖子: 2857
在线: 1192.5小时
虫号: 1120792
注册: 2010-10-12
性别: GG
专业: 药物化学

[交流] 药物结构优化中如何设置活性期望值已有6人参与

药化出身的同学对配体效率（ligand efficiency, LE）和亲脂性效率（lipophilic efficiency, LipE）肯定不会陌生，这大概是继Lipinski规则后最重要的两个概念了。8月13日，诺华的资深药物化学研究员（组长）Michael D. Shultz发表了一篇paper（Bioorg Med Chem Lett. 2013, doi: 10.1016/j.bmcl.2013.08.029.），分析药物设计中各种参数的局限性。

文章第一段罗列了从分子量、亲脂性、Pka、分子体积、极性表面积等初级参数到LE、LipE、LELP、SILE等高级参数，总共大约有40种，都标有参考文献，值得收藏备用。作者引用了Lazebnik Y的一句话“sometimes the more facts we learn, the less we understand”，真是让人感概万千。

在高级参数中，最著名的毫无疑问是LE、LipE、LELP三个，公式如下：
LE=ΔG/HAC=-RTInKd/HAC≈1.37pIC50/HAC
LipE=pIC50-cLogP
LELP= cLogP/LE=[cLogP×HAC]/1.37pIC50
LE只考虑重原子数（heavy atom count, HAC），LipE只考虑亲脂性，LELP则同时考虑重原子数和亲脂性。

Michael D. Shultz认为将重原子数与化合物活性联系起来有很大的局限性，他作了一个简单有趣的比喻：体重指数（BMI=体重/身高^2）常用于评估人体肥胖程度，但遇到练健身的人就会失真，因为BMI将肌肉当做脂肪计算在内；同理，LE也无法区分化合物的肌肉与脂肪，拿这个参数去决定是否给化合物减肥没有意义。

LELP同时考虑重原子数和亲脂性，看似很完美却也有问题，LogP的权重太大：对于高LogP的化合物，活性稍有增加就会引起LELP的急剧下降；而对于低LogP的化合物，生物活性即便很低，LELP也高不到哪去。

LipE应该是三个参数中最靠谱的，完全抛弃分子量对活性的影响，只考虑化合物的亲脂性。如果要维持LipE值不变（结构修饰有意义，增加的基团是肌肉而不是脂肪），将H替换为叔丁基必须产生50倍的活性才行，而如果引入亲水性基团，即便活性下降也是可以接受的，因为你可以在其他地方引入亲脂性结构将活性补回来。

图：将H替换为其他基团时，生物活性变化的期望值

[ Last edited by 痴梦潇湘 on 2013-8-23 at 08:32 ]

回复此楼