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likunsc木虫 (小有名气)
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2013年在研药物分析已有39人参与
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作者：杨永飞 曾智 译 来源：Pharm Exec 制药业的“迷失十年”终于结束了吗？对目前世界上的药物研发状态进行调查分析之后，我们认为，答案可能是肯定的。 与十三位投资分析师和专家的讨论，引领我们得到了三个关于新药在未来一年前景的战略决定。首先，纳税人和患者需要更好的治疗方案，这对研发的过程提出了要求，并且正在逐步见效，目前显现出希望的一些化合物已经更好地显示出了发展重点和临床亟待解决方案领域之间的关系。其次，生物制药正在转变为主导，这表明药物开发的过程终于赶上了基因组学革命所带来的科学进步。最后，这些化合物已经开始呈现出巨大的商业潜力，所以现在就预测“十亿美元”重磅炸弹药物的时代结束，似乎还为时过早。 因此，只要有临床需要，就有收益的潜力。突出的疑问是，高收入伴随了高风险，而利润率最终能有多少？具有讽刺意味的是，即使现在所谓的研发危机已经开始消退，在研药物显示出了令人乐观的数量，该行业必须仍然面对虽然渐进的，无可避免的对质量以及价格的监管趋严。 阿尔茨海默病：继续前行 如果没有一种药物真正地改变阿尔茨海默病的进展，到2020年，在美国仅照顾病人将要每年花费超过1万亿美元。去年夏天，辉瑞和强生结束了他们的合作开发bapineuzumab(已经处于临床后期阶段的靶向β-淀粉样蛋白单抗)的计划，而此前，β淀粉样蛋白是最有前途的新药物靶标，这使得bapineuzumab的失败极其令人痛心。 许多沮丧的旁观者认为，礼来的solanezumab（也针对β淀粉样蛋白类似的化合物），注定是同样的命运。虽然solanezumab不是阿尔茨海默病的救星，每个人都仍然在等待其临床三期试验疾病早期患者认知能力下降的改善效果。无论solanezumab最终能否获批，更重要的是，研究阿尔茨海默病的公司现在可以围绕礼来的研究结果来优化自己的研究计划。 inThought的一位主管Ben Weintraub说，“药物的获批与否并不是决定其价值的唯一因素。Solanezumab的结果有统计学显著性，虽然临床表现并不明显。但它对认知功能下降毕竟显示出了作用，而这是第一个对阿尔茨海默病表现出一线希望的药物，这非常令人兴奋。”而Bernstein Research的分析师Tim Anderson表示，虽然礼来不被大多数卖方分析师看好， 但对solanezumab的看法则存在争议——直到有更明确的研究数据出炉。 10月底，Anderson表示solanezumab最终获批的机会在40％左右。Leerink Swann的Seamus Fernandez则预测solanezumab 有30％至50％的几率在2022年达到50亿美元的销售额。 阿尔茨海默病协会的William Thies说：“阿尔茨海默病影响的是人体内最复杂的器官和最复杂的功能。研究界的共识是调和期望，继续推动政府增加早期阶段的研究资助。”防治阿尔茨海默病将需要多方面的方法并跨越多个领域，Poliwogg投资咨询部的总裁Les Funtleyder说，“问题是，我们对疾病的病因所知甚少，而当你还不能在体内确定该疾病的病因时，要找到一种新的药物是特别难的。” 即便如此，业界内都在竞争速度。十月，华盛顿大学学院医学院在圣路易斯宣布全球阿尔茨海默病预防试验在2013年初开始。到目前为止，试验将包括礼来的solanezumab，罗氏的gantenerumab，和一个目前在临床二期的也是来自礼来的小分子β-分泌酶（BACE）抑制剂。不言而喻，只要有一个安全和真正有效的药物能够进入市场，在未来5到10年里，支持者将得到相当丰厚的回报。 丙型肝炎：越多越好 新的丙型肝炎治疗方法和制品的发展势头不减。在过去的7个月，卫生服务公平性研究“宙斯盾”投资（股）公司负责人Raghuram Selvaraju声称：“有关丙型肝炎治疗将来会变成怎么样的整体讨论已经完全改变。”他指出：在4月份与会者在欧洲肝脏研究协会都在谈论NUCs（核苷类似物聚合酶抑制剂），以及他们是如何抢尽风头的。Raghuram Selvaraju说：“这显然已不再如此。” 由于心血管副作用问题，百时美施贵宝与 Inhibitex 合作的NUC复合物已停止开发。吉利德的sofosbuvir（GS-7977）是还经得住考验的NUC，由吉利德花费了108亿从Pharmasset公司收购而来。如果Sofosbuvir获得批准，销售高峰将在2018年达到20亿美元（Adis Insight预测），2017年达到45亿（Thomson Reuters Cortellis预测），或者2018年58亿（Evaluate Pharma预测）。这些数字期待NUC类作为无干扰素治疗方案的希望，以及通过一连串的新兴的非NUC产品组合药物来实现。 百时美施贵宝/强生 / Medivir公司的蛋白酶抑制剂simeprevir目前正在与Bristol的NS5A抑制剂daclatasvir联合测试，没有意外的话，有可能在2014年推出。雅培的ABT-450，一种口服NS34A抑制剂，正与其他雅培化合物加利巴韦林做第三阶段的组合试验测试，目标是在2015年获批。从一个IIb期临床试验（AVIATOR）公布了ABT-450强劲的初始数据，定于今年十一月在波士顿美国肝病研究协会（AASLD）读出完整的数据。 Adis Insight预测ABT-450到2019年会有轰动的销售。 罗氏将继续把重点放在非NUCs上，即setrobuvir，danoprevir，mericitabine，与它们其中的组合，目前这三个化合物在临床二期阶段。宙斯盾资本的Selvaraju看好Achillion公司的蛋白酶抑制剂sovaprevir，目前也在临床二期阶段。他说，“sovaprevir对比同类药物包括denoprovir，Vertex的 Incivek，simeprevir，和ABT-450的口服生物利用度具有重大优势。我认为未来长期将主要是一些GS-7977，ABT-450，罗氏的denoprovir，Achillion的sovaprevir的组合药物。这些蛋白酶抑制剂将会使他们的前辈（如Incivek和默克公司的Victrelis）变的无足轻重。” “我认为在五年内，我们将会有口服的不依赖干扰素的丙型肝炎治疗方案，至少针对于某些病毒突变种。” Funtleyder说，“这些药物在美国很有潜力，其次是在西欧。但在亚洲，由于这些药物的高价，占领市场将会遇到些坎坷。” 类风湿关节炎： 缓解病情抗风湿药的回归 注射型生物药Humira（阿达木单抗）在2012年的销售额将接近90亿美元，离立普妥在鼎盛时期高达130亿美元的年销售额只差40亿美元。 但是，尽管阿达木单抗曾经扩大标签，新的口服JAK抑制剂似乎准备夺取这些份额。虽然与安全有关的不确定性笼罩着辉瑞的JAK3抑制剂tofacitinib，大多数分析师仍然预测该药将在今年获批。即便如此，决策资源公司分析师Michael Latwis说：“我们不认为tofacitinib能马上从抗肿瘤坏死因子药物那里拿到一堆份额。医生们希望在其应用更加成熟之后再开始使用。”如果获得批准，tofacitinib将成为十年来第一个获批的缓解病情抗风湿药（DMARD），决策资源公司认为其2018年销售将达到12亿美元，而Adis Insight更乐观，预计其到2015年就将有十亿美元的重磅炸弹地位。 尽管有阿达木单抗助阵，雅培还是认为口服JAK抑制剂是未来的RA治疗的主要方向。去年二月，雅培与Galapagos签署了一项处在临床二期的口服JAK1抑制剂GLPG0634 的交易，该交易价值高达10亿美元。前期雅培支付1.5亿美元，到临床二期（预计2014年）成功完成后再支付2亿美元，雅培将从第三阶段开始于负责开发和商业化。如果GLPG0634最终获得批准，Galapagos也将得到按净销售额计算分层两位数的特许使用权费，并保留在比利时、荷兰和卢森堡的合作推广权。目前看来，GLPG0634对东欧的早期受试者进行的临床试验效果还不错。 最大的II期临床研究的数据将在近期内出炉，如果结果乐观的话，“我们可以对比一下不同种类的口服药物，”Selvaraju说。 Incyte和礼来共同开发的baricitinib，也是一种口服JAK抑制剂，目前在临床二期阶段。Selvaraju说，“Galapagos的药物比tofacitinib和baricitinib安全得多，因为它是针对Janus激酶某一亚型的。这就是为什么雅培这么乐意买它的原因。” GLPG0634的批准日期预计为2017年1月，因此GLPG0634几乎可以肯定不会是市场上的第一个口服JAK抑制剂。不过，超级重磅药物阿达木单抗也不是市场上第一个抗肿瘤坏死因子抗体。 除了口服JAK抑制剂，Rigel Pharmaceuticals和阿斯利康的fostamatinib作为一种口服Syk激酶抑制剂，目前正在临床三期阶段。决策资源公司的Michael Latwis预测，fosamatinib将在2015年推出，并到2018年达到4.5亿美元的销售额。 Adis Insight预测其在2016年能接近5亿销售额， 2018年达到6.51亿美元。 癌症：革新的进步 癌症领域有了一些更加安全和有效的产品，来对付这世上最臭名昭著也是最致命的疾病。在恶性黑色素瘤方面，百时美施贵宝的Yervoy和罗氏的Zelboraf，分别在2011年的3月和8月由FDA批准，将很可能与同公司下一代的复方药物竞争。 罗氏最近宣布要开始一个临床三期试验，评估一个由 Zelboraf和GDC-0973组成的复方药物，后者是一个小分子MEK抑制剂，从Exelixis公司的激酶抑制剂的研究计划而来。葛兰素史克也通过一个名叫dabrafenib的，类似Zelboraf的BRAF抑制剂参与进了恶性黑色素瘤的领域，该药伴随诊断试剂，与法国的生物梅里埃SA公司协作开发。Dabrafenib也正在结合葛兰素史克/日本烟草公司的trametinib（一个MEK抑制剂）进行测试。葛兰素史克的两种药物都在今年的美国临床肿瘤学会年会上（ASCO）报告了积极的数据。来自于Kantar Health 的咨询顾问Tatiana Spicakova说：“长久以来没有任何针对黑色素瘤的有效药品，这种情况在最近几年发生了巨大的改变。现在，通过BRAF/MEK抑制剂，复方药物应该会比单一疗法更加有效和安全。” 美国国家癌症研究所估计，今年美国将新增76250例黑色素瘤患者，且有将近10000名患者将死于这种疾病。Yervoy，一种CTLA-4单抗，虽然只对四分之一患者有效，但是效果的确很好。由于伴随诊断方法，Zelboraf能更迅速起效，具有良好的反应率，但只有大约一半的患者携带BRAF突变。 百时美施贵宝的PD-1单抗nivolumab，正在测试用于肾癌，恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌。“患肾细胞癌和黑色素瘤的人口较少，但患肺癌的人口是巨大的”，Spicakova说，“今年在ASCO上nivolumab对非小细胞肺癌的效果使大家很惊讶，因为肺癌通常不被认为是有特定肿瘤抗原性的。另外，它也将会比Yervoy更加安全。” Thomson Reuters、决策资源与Kantar Health都对曲妥珠单抗emtansine做出了惊人的销售预测，其也是T-DM1 类药物，不过它还有另外一个响当当的名号——2代赫赛汀。它作为乳腺癌的二线治疗药物（赫赛汀之后）进行了预注册，与Dako公司开发的诊断试剂相配套。2代赫赛汀也针对HER2阳性的肿瘤，但是与ImmunoGen公司的抗有丝分裂剂DM1组合在一起。在三期临床研究中，罗氏的T-DM1、希罗达和葛兰素史克的Tykerb在转移性乳腺癌的二线药物里竞争，与赫赛汀和Perjeta在一线药物里竞争。考虑到赫赛汀去年销售额超过50亿美元，罗氏在如何定位这些相关药品的问题上相当谨慎，因为T-DM1可以很容易的拆分赫赛汀的业绩。“二线治疗获得批准后，罗氏下一步将寻找一线的适应症，这才是最终目标。”Thomson Reuters 的Meekings说。赫赛汀在欧盟的专利在2014年到期，但预计其美国的专利将到2018年或2019年过期。 在前列腺癌这一投资者和分析师常年感兴趣的领域，挪威生物技术Algeta和合作伙伴拜耳正在开发在欧洲被称为Alpharadin，在美国被叫做Xofigo的三期镭223氯化物产品。镭223拥有全新的作用机制，采用放射性同位素，模仿钙离子结合转移的癌细胞，不会影响正常的骨髓。相较于肺癌患者有40％的比例发生转移，有70 ％至95％的前列腺癌患者发生骨转移，因此该产品可以覆盖到大部分的前列腺癌市场。Algeta的领导层已经表示，他们相信，氯化镭223将获得全球85％的前列腺癌市场。Meekings说：“氯化镭223显示出能显著改善激素难治性前列腺癌患者的总生存期，这是衡量癌症药物的金标准。” 血液癌症方面，根据决策资源的Latwis，在美国和欧洲，Ariad制药公司的ponatinib正在等待批准用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性粒细胞性白血病（ CML），并可以到2018年之前赚取超过8亿美元。Celgene公司的pomalidomide ，用于多发性骨髓瘤，已经在美国和欧洲预注册。Pharmacyclics和扬森合作的用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的罕用药ibrutinib ，一个新的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，正在三期试验，根据汤森路透估计，到2017年可以达到十亿美元的销售额。 高脂血症： CETP抑制剂， PCSK9抑制剂，以及更多 有两件事将延迟甚至彻底破坏高胆固醇新药的研发进程。 第一是辉瑞的CETP抑制剂torcetra的失败，它直接导致了临床试验中病人的死亡。第二个是以出色的疗效和安全性而地位难以撼动的他汀类药物的阻碍。罗氏的CETP抑制剂alcetrapib，一个轰动一时的药物，在五月的III期临床试验后被叫停。当时，罗氏的首席医疗官和负责全球产品开发Hal Barron说：“在降低心血管疾病的风险方面，想要超越他汀类药物是非常具有挑战性的。” 默克公司仍然在致力于它的CETP抑制剂anacetrapib，但考虑到需要非常强大的数据证明疗效和安全性，对本类药物的热情已经冷却。礼来开始着手其CETP抑制剂evacetrapib 的III期临床试验，但已落后于默克公司的药品，并且也面临相同的挑战。在此期间，一类针对蛋白原转化枯草杆菌/Kexin类型9，被称为PCSK9抑制剂，正在进入后期发展阶段。其中第一种， Regeneron/赛诺菲的alirocumab ，最近已进入针对高胆固醇血症的III期临床试验。 第二个PCSK9抑制剂，Amgen的AMG 145，也进入了III期临床试验的开发。和alirocumab一样，AMG 145除了针对一般高胆固醇血症，还针对家族性高胆固醇血症。澳大利亚药品发报服务处预测， 这两种药物将在2016年1月通过批准，而且认为AMG 145的获得批准的机会稍高一些。“哪个药物将成为PCSK9抑制剂中的领导者，还难以确定。” Meekings认为。Thompson Reuters预测两个药物在鼎盛时期将达到40亿美元的销售额。 去年胆固醇领域中的孤儿药，是Aegerion制药公司的lomitapide，10月17日FDA内分泌和代谢药物顾问委员会投票中以13票对2票通过批准。一天之后，同一委员会以9票对2票批准了健赞（现已被赛诺菲收购）/Isis 的mipomersen（商品名Kynamro）用于治疗家族性高胆固醇血症。分析师看好lomitapide已经有一段时间了，预期其将获得近5亿美元的年销售额。 糖尿病：渐进式的改进 不幸的是对于1型糖尿病患者，在新的医药产品方面没有什么值得兴奋的，至少短期之内是这样。新型长效胰岛素替代疗法来自诺和诺德，即Tresiba（degludec）和Ryzodeg（degludecplus），但它们都和目前药物没有什么太大的不同。Tresiba ，超长效胰岛素治疗药物，持续起效时间超过24小时，将直接与赛诺菲的长效胰岛素Lantus竞争，它只能持续24小时。Ryzodeg，另一个超长效胰岛素，按照诺和诺德公司的说法，也有类似的作用时间，但增加了门冬胰岛素，一种在用餐时使用的速效胰岛素制剂。Ryzogdeg可以一天给药一次，但仍需要在一整天的用餐之前进行速效胰岛素注射。 诺和诺德暗示，他们的degludec产品相比Lantus，有一个额外的好处，即低血糖的出现情况更少。赛诺菲已经断然否定了这一暗示，声称诺和诺德在临床试验中给赛诺菲设置不公平障碍。FDA宣布将召开委员会会议，以讨论诺和诺德的两个degludec产品相关的心血管疾病的风险和益处。Lantus今年的全球销售收入预计超过60亿美元，占赛诺菲今年全公司销售总额的11％，所以诺和诺德的Tresiba和Ryzodeg是否获得批准，对赛诺菲意义重大。在实际疗效或产品属性上，Lantus和这些新产品之间没有太多的区别，所以在全世界范围，在这场竞争胰岛素市场份额的比赛中，营销实力是一个巨大的影响因素。诺和诺德公司在新兴市场中有无可争辩的优势，特别在中国，没有人可以挑战诺和诺德在糖尿病领域的地位。而礼来和勃林格殷格翰则希望推销他们联合开发的长效胰岛素LY2605541和LY2963016进入市场。 除了单纯胰岛素治疗，强生的SGLT2类药物 canagliflozin继续积累了很多阳性的数据，包括第三阶段的临床试验表明，该药物优于默克公司的轰动一时的2型药物Januvia。如果获得批准，Canagliflozin将成为上市的第一个SGLT2；百时美施贵宝/阿斯利康的dapagliflozin曾经一路领先，但是FDA发布的一封要求更多的安全数据的答复信，拖了它的后腿。根据Adis Insight的预测，如获批准，到2015年，canagliflozin的销售额将高达12亿美元。而决策资源认为，尽管竞争者众多，如果一个SGLT2获得批准，它将会有许多竞争对手， GLP-1类比如诺和诺德的Victoza和Amylin/Alkermes公司的Bydureon，DPP4类比如默克公司的Januvia ，百时美施贵宝/阿斯利康的Onglyza和礼来/勃林格殷格翰的Tradjenta，而考虑到预计2型糖尿病药品市场到2022年将达到500亿美元，比2011年的260亿美元翻一倍，所以SGLT2增长的空间依然存在。 多发性硬化症：毫无疑问的领导者 在20世纪90年代中期，第一批针对多发性硬化症（MS）的疾病修饰药物进入市场：一方面是干扰素治疗如倍泰龙和Avonex，另一方面是药物Copaxone。一段时期内，干扰素和Copaxone是仅有的两个选择，这两种都是注射剂，可以降低约30％的复发率。Tysabri在2006年上市，随后是2010年的Gilenya 。这些药物都有安全问题，但它们相比上一代的药物几乎增加了一倍的效率。 众所周知，MS领域的下一件大事是Biogen Idec公司的BG-12，在任何类别产品中都是炒作最猛的。来自该公司常规文件基础上的关键数据，最近被发表在“新英格兰医学杂志”上，支持BG-12作为一种新的治疗MS的口服药物的潜力。在III期临床试验中，之前在MS治疗中抵御复发能力不够的患者，经历了一个对于Lemtrada（阿仑单抗）不敏感的放缓或逆转过程。Lemtrada已在欧洲和美国归档，并可能在2013年第二季度获得批准。 Genzyme和赛诺菲正在致力于开发MS药物，但许多人认为，至少在短期内Biogen Idec公司将主导这类药物市场。他们有两个单克隆抗体，两者在中后期研究中都表现良好，分别是达珠单抗和ocrelizumab。并且还有最一流的口服药物BG-12，更不用提他们拥有除了Tysabri之外的一种上一代的干扰素Avonex。 5月， Teva公司的CEO Shlomo Yanai宣布，他将辞去公司的CEO职务，部分原因是由于投资者对该公司名牌产品之一Copaxone即将在2015年专利到期的担忧。Copaxone在2011年的收入超过35亿美元，占据该公司的总销售额的五分之一。根据《金融时报》报道，百时美施贵宝的前执行董事，也是Teva公司的新CEO Jeremy Levin在最近的一次采访中说，任何仿制Copaxone的药物都需要大量的临床试验来证明其等效性。在8月，Teva公司获得批准在美国，按照一个特殊评估协议对拉喹莫德进行III期临床试验，它是一种一天一次，针对复发缓解型多发性硬化症的免疫调节化合物。 拉喹莫德是在研药物中最安全的口服药物，但其未能在2011年的一个关键III期临床试验中对比安慰剂未能令人满意地降低复发率。 其他 不少正在研发的药物并不属于上面所提到的治疗领域。这些产品有一些很可能为其赞助商带来源源不断的利益，而其他产品可能会被放在一边，等待痛苦的注销。 请对以下的化合物保持关注： 默克公司的odanacatib ，正在进行对绝经后骨质疏松症和男性骨质疏松症的III期临床试验。骨质疏松症不是最常见的疾病，但很多人患有该疾病，而且双膦酸盐不是最完美的药物。几个独立的预测机构认为odanacatib将会有井喷式的销量，估计将在2014年早期获得批准。 Sarepta公司的eteplirsen，治疗Duchenne型肌营养不良症（DMD）。Selvaraju和其他一些分析师认为，目前孤儿药的研发公司已经到达了无根据的狂热的程度。目前还没有专门治疗DMD的药物，历史已经表明，罕见病药物的定价环境对制药公司是非常有利的，有些人认为罕见病药物开发需要一个必要的激励。 Lundbeck公司的vortioxetine ，用于治疗重度抑郁症。在美国和日本所有权归武田所有，该药物归类为一种SSRI ，但作用机制稍微不同。决策资源的Latwis说，“Vortioxetine已经在美国和欧洲申报，明年年底将上市，到2018年达到11亿美元的销售额。” Advanced Cell Technology's（ACT）的人类胚胎干细胞衍生的视网膜色素上皮细胞，用于治疗黄斑变性。Selvaraju表示，虽然还停留在阶段I/II期临床试验， ACT已经证明“注射非常小剂量的干细胞，不仅能使视网膜上皮组织再生，而且还能使照片受体重新工作”。 Actelion公司的macitentan，是在美国登记的用于肺动脉高压（PAH）的孤儿药，紧随本公司的重磅炸弹PAH药物Tracleer。决策资源公司预测该药会在明年年底被批准和启动，销售额在2018年将达到12亿美元。Thompson Reuters认为到2017年会达到9.9亿美元的销售额。 Vertex的VX-809/Kalydeco组合，用于囊肿性纤维化。VX-809的开发是囊性纤维化治疗基金合作研究的一部分。 Adis Insight预测该药将在2016年1月得到批准，再过两年将会取得井喷式的销售。 Pharm Exec的2013年在研药物报告的预测数据，部分来源于Springer的Adis R＆D Insight公司，汤森路透 Cortellis 和EvaluatePharma的数据。对此我们表示非常感谢。（生物谷Bioon.com） |
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35楼2013-10-28 13:34:44
好文章，谢谢分享4楼2012-12-30 09:27:10
nn09
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9楼2013-01-04 14:29:42
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