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痴梦潇湘

木虫 (著名写手)

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[交流] J. Med. Chem. 2012年报道的三个新靶点（UT、PfNDH2、ApoE4）已有10人参与

J. Med. Chem.报道的新靶点一般具有较好的成药性，经常引发后10年的研究热潮，当然也不乏默默无名的。下面是两个今年报道的新靶点，不知道前景怎么样，有人在做或计划做吗？如果有遗漏，欢迎补充，一定要是第一次出现在JMC中才算。

尿素通道蛋白阻断剂
尿素通道蛋白（urea transporter, UT）分布于肾小管上皮细胞和肾小血管内皮细胞，通过逆流倍增与交换机制，浓缩尿液。肾小管表达UT-As（UT-A1, UT-A2, UT-A3），由SLc14A2基因编码，而肾小血管表达UT-B，由SLc14A1基因编码。UT-B或UT-As敲除小鼠尿液浓缩能力降低，这为开发新型利尿药——UT抑制剂提供了依据。传统的利尿药通过靶向盐转运体发挥作用，对体液潴留性疾病如晚期充血性心脏衰竭、肝硬化等作用有限。

California大学研究人员通过高通量筛选100,000个化合物得到1，能竞争性抑制UT-B，并对UT-As具有选择性。但化合物1极易代谢，半衰期为2.8min，LC/MS显示代谢产物为m/z=472、m/z=488（羟基化），将苄位用氟原子封闭，得到化合物2，半衰期延长至120min。动物实验显示，该抑制剂能降低尿液渗透压，但对TU-B基因敲除小鼠无效。

Reference: J. Med. Chem. 2012, 55, 5942-5950.
国内北大药理学系副主任杨宝学在做，也是该领域的国际权威。

恶性疟原虫泛醌氧化还原酶抑制剂
随着抗疟药物如氯喹耐药性的产生，全球疟疾的死亡率升高，每年大约有100万疟疾患者死亡，开发新型抗疟药物迫在眉睫。恶性疟原虫泛醌氧化还原酶（PfNDH2）是电子传递链的主要电子供体，有成为抗疟靶点的潜力。

Liverpool大学的研究人员联合化学信息学方法，高通量筛选了17000个化合物（来自商业化合物库，含75000个化合物），发现12种不同的化合物骨架，选择活性最高的喹诺酮作为先导物（化合物2），设计合成一系列衍生物，经构效关系分析优化得CK-2-68，该化合物具有较高活性，半衰期为226min，清除率为0.76 ml/min/kg。为了降低CK-2-68的cLogP值，增加溶解度，引入杂环代替苯环，得到化合物SL-2-25，该化合物的半衰期594min。

Reference: (a) J. Med. Chem. 2012, 55, 1831-1843; (b) J. Med. Chem. 2012, 55, 1844-1857; (c) J. Med. Chem. 2012, 55, 3144-3154.

[ Last edited by 痴梦潇湘 on 2013-1-4 at 19:50 ]

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