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铁杆木虫 (著名写手)

金薮居士

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[交流] 新修订药品GMP实施解答（七）已有2人参与

1.问：无菌药品需共线生产时，可行性评估应考虑哪些方面？
　　答：新修订药品GMP第四十六条（一）至（六）对生产区厂房、生
产设施和设备作了明确的规定。建议从以下方面进行评估：
　　1、共线系指药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设
备等情况。
　　2、四十六条明确规定：（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性
药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而
成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类
药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经净
化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）
生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如
独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）
生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如
独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经
过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设
施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系
统，其排风应当经净化处理。
　　3、共线生产的风险评估，应根据实际产品的具体问题，做具体分
析；
　　4、对于（二）、（三）、（四）以外产品，可参照以下几个方面
进行评估：
　　1）拟共线生产品种的特性，如：☆产品类别（如：化学药品、中
药制剂、生物制品、药用辅料）☆毒性（如：LD50、是否具有细胞毒性、
治疗窗窄）☆活性☆致敏性☆溶解度☆是否为活性微生物☆性状（如：
颜色、气味）☆其他2）共线生产品种的工艺☆最终灭菌或非最终灭菌
☆采用生物过程进行生产（生物安全性风险）☆生产过程中所用物料的
特性（如溶媒、小牛血清）☆其他3）共线生产品种的预定用途☆给药
途径（如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等）☆临床适
应症☆用药禁忌、配伍禁忌或联合用药☆用药对象（如老年人、孕妇、
儿童）☆用药剂量☆慢性病用药或长期用药（药品在体内是否蓄积并产
生毒性）☆其他5、经可行性评估确定可以共线生产的，企业应列出共
线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单，并明确所采取防止交叉
污染的措施，如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划
的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等。
　　2.问：最终灭菌的高污染风险产品灌装的洁净度级别如何确定？除
了符合附录1“无菌药品”“最终灭菌产品生产操作示例”中“C级背景
下的局部A级”要求这一种做法外，“C级背景下的A级送风”这种做法
是否可以接受？如果可以接受，那“C级背景下的A级送风”是否需要做
悬浮粒子的连续监测？
　　答：附录1“无菌药品”中的生产操作示例只是为企业选择合理的
生产操作环境提供参考，实际企业可按附录1“无菌药品”第七条的规
定，“根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区
的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽
可能降低产品或处理的物料被微粒或微生物污染的风险。”
　　因此，企业可以根据第七条的原则对相同的生产操作选择不同洁净
度级别的环境。
　　生产高污染风险的最终灭菌产品的，如果企业对灌装区采用C级背
景下的A级送风，也可以被接受。对A级送风区域不需要做悬浮粒子的连
续监测。
　　3.问：附录1“无菌药品”第十三条的“非最终灭菌产品的无菌生
产操作示例”注（2）中的A级送风环境应如何理解？对该区域如何进行
环境监测？
　　答：1、参照PI032-2-2010，“A级送风”有如下确认要求：
　　☆确认仅是静态要求，静态是指送风打开，灌装机运行，且无操作
人员干预的状态；
　　☆应检测非活性尘粒，并符合A级要求。探头应位于过滤空气的供
应点上方；
　　☆应进行烟雾试验，不要求有单向流，但应证明对瓶子的有效保护，
并证明没有房间的空气卷入/混入需有效保护的空间；
　　☆应有气流速度的限度标准并说明理由。请注意，由于轧盖的风险
与产品暴露的灌装受污染的有所不同，规范并不强求“A级送风”的风
速与A级区相同。
　　2、“A级送风”区域的环境监测要求☆企业应通过风险评估，规定
非活性尘粒和微生物污染的监测要求（企业自定，无法定要求）。
　　☆不需要对该区域的悬浮粒子进行连续监测。
　　4.问：如何确保非最终灭菌产品密封系统的完整性？如何进行容器
-密封件完整性验证？
　　答：非最终灭菌产品轧盖前应视为处于未完全密封状态，小瓶压塞
后应尽快完成轧盖。如轧盖前离开无菌操作区/间，应采取适当措施防
止产品受到污染。以西林瓶灌装的产品为例，产品的密封性是由西林瓶
和胶塞的匹配度来决定的。为了确保产品容器-密封件的完整性，企业
应：
　　1)选择合适的西林瓶、胶塞及铝盖组成产品的密封系统。应该认识
到，铝盖只是起到固定胶塞的作用，真正产品的密封性是由西林瓶和胶
塞决定。在产品的密封系统确定以后，应进行定位器-密封件的完整性
验证（参见药品生产验证指南-2003第三篇第四章附录一或USP通则推荐
的其它适当方法）。西林瓶、胶塞、铝盖的规格或供应商变更时，应进
行风险评估，应重新进行容器-密封系统的验证。
　　2)企业对购入的西林瓶和胶塞应按质量标准严格控制，尤其要对西
林瓶和胶塞的尺寸和公差进行检测，以保证西林瓶和胶塞在尺寸和公差
上具有良好的匹配度，能确保产品的密封性。
　　企业还有必要在日常生产中，对产品进行抽检，检查铝盖是否存在
松动现象，避免出现影响密封完整性的不利因素。
　　5.问：无菌灌装小瓶离开无菌操作区至轧盖前，处理小瓶的环境条
件有哪些要求？
　　答：本题不仅适用于冻干瓶，而且适用于所有无菌灌装瓶。须特别
注意，为了避免产品在这个阶段被污染，不只是一个，而是有好几个因
素都很重要，如瓶塞的组合设计、限定操作人员的进入、对操作人员良
好的培训、手动干预及跟踪措施的完整程序，以及适当的环境条件。欧
盟要求设置经过彻底验证的瓶塞错位或缺塞探测系统，我国规范附录对
此无法规要求。
　　在已压塞小瓶的铝盖完成轧盖之前，无菌灌装小瓶的密封系统尚没
最终完成。小瓶的压盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成（俗称
B+A），也可在无菌区之外以洁净的方式完成（俗称C+A及D+A）。对于
冻干产品而言，从灌装机到冻干机之间的产品转移，应当在B级背景的
A级保护下（例如，层流车）完成，并在A级送风下，转移至轧盖机。对
于液体产品和粉末而言，从无菌加工区域转移到轧盖机应有A级送风。
所有产品的轧盖，都应当在A级送风下完成。
　　当轧盖在无菌区内进行时，瓶盖的灭菌是强制性的，这是由无菌生
产的通则要求所决定的。
　　如果轧盖作为“洁净工艺”，即C+A及D+A来实施，液体产品和粉剂
的连接无菌加工区域和轧盖机的传输带、全压塞冻干瓶从冻干机至轧盖
机的运输，以及轧盖机本身，都需要A级送风。
　　欧盟规定轧盖机所处洁净室的最低要求是D级。企业应说明选择适
当洁净间的理由。我国目前也同意采用这一标准。
　　6.问：注射剂（最终灭菌或非最终灭菌）生产厂房设计或改造中，
是否允许“一头多尾”或“多头多尾”或“多头一尾”的厂房设计？
　　答：应遵循质量风险管理的原则，具体问题具体分析，可从以下几
方面加以考虑：
　　☆产品的均一性（如何划分批次或亚批）
　　☆产品的可追溯性（产品是否可追溯到具体的每一台生产设备）
　　☆异常情况处理（如设备发生故障）☆生产工艺验证（包括培养基
模拟灌装试验）的设计
　　☆无菌操作时各条生产线之间的相互干扰（如人员的干扰，需以无
菌操作房间的气流流型试验作为证据之一）

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