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超支化聚醚酯药物递送系统的构建及相关评价
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晨源：超支化聚合物是一类具有三维立体构造、高度支化的大分子，在其不规则的分子结构中，含有大量内部空穴和末端官能团。经过近二十年的发展与探索，人们在超支化聚合物的合成、结构表征和功能化改性等方面，取得了重要进展，尤其是超支化聚合物的合成方法，已经趋于全面和成熟，可以通过一步法合成，这为超支化聚合物的应用开发奠定了坚实的基础。超支化聚合物和树枝状大分子，同属于树形聚合物，具有相似的性质。树枝状大分子由于其独特的性质，已经被应用于药物载体领域。超支化聚合物由于在结构和功能方面与树枝状大分子的相似性，亦能替代树枝状大分子，应用于药物载体领域。目前，以超支化聚合物作为药物载体的研究，尚处于初期阶段。本文就超支化聚合物应用于药物载体进行探索。从超支化聚合物的合成、生物相容性评估、药物载体构建，以及药物载体 的疗效评价等方面进行了系统的研究。具体方法和结果如下： 1．通过氧阴离子聚合合成温度敏感性超支化聚醚酯采用氧阴离子聚合法，以工业广泛应用的寡聚乙二醇、甲基丙烯酸缩水甘油酯为原料，合成了具有温度敏感性的超支化聚醚酯，进而通过不同的投料比得到了一系列具有不同温敏值的超支化聚合物，温度敏感值能在0℃到100℃之间调控，并用NMR、GPC、DSC等手段，对聚合物性能和结构进行了表征。超支化聚醚酯外周有许多羟基基团可供功能化，内部的腔隙能够载入客体分子，分子中的酯键具有体内降解能力，这些性质使其可作为药物载体材料，增加疏水性药物的水溶性。2．超支化聚醚酯的功能化及生物相容性评估分别以Fmoc保护的甘氨酸和丁二酸酐，对超支化聚醚酯及结构性质相似的超支化聚醚，进行了表面基团的功能化，得到了表面基团为羧基和胺基的超支化聚合物。在此基础上，对表面基团分别为羟基、羧基和胺基的超支化聚合物进行了细胞毒性、溶血性等生物相容性评价，结果显示这两类聚合物及其衍生物，均具有良好的生物相容性，可以作为生物材料应用于药物载体和基因载体。3．超支化聚醚酯紫杉醇药物递送系统的构建及胶束化行为以超支化聚醚酯为药物载体、疏水性的抗癌药物紫杉醇为模型药物，构建超支化聚醚酯紫杉醇药物递送体系。将超支化聚合物和紫杉醇按照不同的质量比，通过酯化反应合成了一系列的超支化聚合物紫杉醇药物载体。在得到的诸多样品中，以四乙二醇合成的超支化聚醚酯为载体的2种前药，有良好的水溶性。借助NMR、UV-vis、FTIR、DLS和TEM对这两种药物载体进行了表征。由N职谱计算，紫杉醇的载药量分别为4．1％、8．3％。DLS和TEM证实两种药物载体S7和S8在水溶液中分别形成了100 rlm和200 nm的胶束结构。该尺寸的纳米粒子能够通过通透性增强与滞留(EPR)效应对肿瘤产生靶向治疗作用。4．超支化聚醚酯紫杉醇药物递送系统的体外、体内抗肿瘤评价对合成的超支化聚醚酯药物递送系统进行了体外、体内的抗瘤效果评价。体外的细胞毒性测试，分别选用乳腺癌细胞系MCF-7和口腔鳞状细胞癌Tca81 13。结果表明，超支化聚醚酯药物递送系统能够释放出单体药物，具有降解性。体内的抗瘤实验，以2种药物递送系统按照不同的给药量，针对荷乳腺癌MCF-7肿瘤、口腔鳞状细胞癌Tca81 13肿瘤的裸鼠分别进行。结果表明、超支化聚醚酯紫杉醇药物递送系统，具有良好的抗肿瘤能力，可提高裸鼠对紫杉醇的耐受剂量至45mg／kg。尤其值得一提的是，一些移植瘤出现了坏死脱落的现象，说明该药物载体可能通过EPR效应产生了对肿瘤组织的靶向性 |
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