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做研究的黄金准则（转贴）
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从事科学研究和做其它任何工作一样，只要潜心钻研，就会发现窍门很多，只是个人体验不尽相同而已。 所谓的“黄金准则（golden rule）”，一般是指许许多多人公认的窍门，在一定程度上有放之四海而皆准的味道。以下我列举的五个黄金准则，是我个人所欣赏的搞科研（特别是试验学科）的灵丹妙方。有的是亲身体验的收获，有的则是师承而来。如果能够真正领会贯通这些准则，将使你的研究工作如虎添翼。 “大问题，小研究” 这个准则的关键是大和小两个字。 “大”意味着在研究开始时所提出要解决的问题一定要大。触及尽可能显著的基本科学问题，或是一个科学领域中的一个重要盲区。而对这个盲区的探索，很可能是解决一系列问题的关键枢纽。大还意味着大范围内的开放性思维，就象探照灯一样，尽可能有一个大的投射区，从而对诸多领域的研究产生影响。既要敢于挑战传统，勇于对传统观点提出异议，也不要过高估计自己的能力。一般地说来十个想法中有九个是完全是错的，或目前尚无法解析的是很正常的。即使这样，你仍然是很幸运的，系统而深入地跟踪这一个想法便有可能解决一个重要的科学问题。 此外，“大”的分寸很重要，所提出的选题要最大程度地接近你能力的极限。这里所说的能力既包括个人的知识背景，也包括有可能利用的设备条件。太低于极限的问题等于是隔靴搔痒、大材小用，探索的是相对比较肤浅的问题；而超过极限的问题不仅不现实，也是没有意义 。力所不能及，则自然不能有所作为。因此，在选择问题时，要综合客观和主观因素，考虑到人力、物力、资源等限制因素，在可能的范围内创造最佳条件、研究最重要的问题。用生意场的术语说是“充分利用资源，追求利润最大化！” 从事科学研究和做其它任何工作一样，只要潜心钻研，就会发现窍门很多，只是个人体验不尽相同而已。 所谓的“黄金准则（golden rule）”，一般是指许许多多人公认的窍门，在一定程度上有放之四海而皆准的味道。以下我列举的五个黄金准则，是我个人所欣赏的搞科研（特别是试验学科）的灵丹妙方。有的是亲身体验的收获，有的则是师承而来。如果能够真正领会贯通这些准则，将使你的研究工作如虎添翼。 “大问题，小研究” 这个准则的关键是大和小两个字。 “大”意味着在研究开始时所提出要解决的问题一定要大。触及尽可能显著的基本科学问题，或是一个科学领域中的一个重要盲区。而对这个盲区的探索，很可能是解决一系列问题的关键枢纽。大还意味着大范围内的开放性思维，就象探照灯一样，尽可能有一个大的投射区，从而对诸多领域的研究产生影响。既要敢于挑战传统，勇于对传统观点提出异议，也不要过高估计自己的能力。一般地说来十个想法中有九个是完全是错的，或目前尚无法解析的是很正常的。即使这样，你仍然是很幸运的，系统而深入地跟踪这一个想法便有可能解决一个重要的科学问题。 此外，“大”的分寸很重要，所提出的选题要最大程度地接近你能力的极限。这里所说的能力既包括个人的知识背景，也包括有可能利用的设备条件。太低于极限的问题等于是隔靴搔痒、大材小用，探索的是相对比较肤浅的问题；而超过极限的问题不仅不现实，也是没有意义 。力所不能及，则自然不能有所作为。因此，在选择问题时，要综合客观和主观因素，考虑到人力、物力、资源等限制因素，在可能的范围内创造最佳条件、研究最重要的问题。用生意场的术语说是“充分利用资源，追求利润最大化！” 及相互作用、细胞内代谢物的转换等生物化学过程。全基因组分析结果表明，看起来结构和功能如此简单的河豚鱼和水稻却拥有比人类有更多的基因。是什么机制在控制人类如此复杂的形态和表情特征、劳动技能和信息交流能力？显然不是基因数目。因此，纯粹的解析基因组中的ATGC排列规律不能够为我们提供更多的基因功能情报。人们便首先把希望寄予转录组学，研究基因表达的调控。 基因微芯片出现之后所带来的转录组学研究使我们有能力对一个生物的基因组中成千上万的基因同时进行研究，并由此得到大量的基因表达量变化的数据信息。但是，令人为之失望的是在基因微芯片出现之后，虽然科学家能够大规模地解析很多基因的表达，甚至是整个基因组中所有基因在某一个或几个特殊条件下转录产物的定量变化。但是，当得到这些结果时，面对这几万个基因在不同发育时间、不同环境条件或不同组织器官内的打开与关闭以及表达量的变化，人们发现这些信息高通量地获得并没有使我们比以前对生物的功能了解更多。相反，在信息流的旋涡中，可能使人们变得更加迷茫而找不到头绪了。 此时，人们被围困在信息的海洋中并同时忍受着知识的饥饿。信息只是数据的堆积，不是知识。要想通过所获得的信息来找到揭示控制事物内在规律的知识，还有相当长的距离，需要很多细胞学、遗传学、生物化学、生理学以及统计学的验证和分析。 究其原因，因为人们一开始便低估了生物的复杂性。基因表达只是其功能执行过程中的很小一部分；基因表达之后还有另外一套机制来控制蛋白质的产生与否；翻译产生的每种蛋白质还将面临着影响其功能的状态修饰（动植物体内有超过200种不同的修饰方式）；每一种有酶功能的蛋白质将影响到几种甚至几十种不同代谢物的产生；这些代谢产物又将直接或间接影响到基因的表达、蛋白质的翻译和修饰、蛋白质之间的相互作用。除此之外，细胞内不是一锅粥，它拥有一个高度复杂的亚细胞结构。其中的大小分子通常是经过特殊形式定向地运输到细胞内外的某一特殊位置。 这样一个有千丝万缕的联系基因及其产物的复杂存在形式、及其相互作用所涉及的信息量如此之大，足以令很多人望而生畏。任何想从中找到有价值的知识（请注意，我这里说的是有价值的知识，而不是数据！）都会有点大海捞针的感觉。所以，如果没有一些简单的、有严格控制条件的实验系统去解析这些包罗万象的复杂生物信息，我们对生物的认识就很难有所提高。 这里值得一提的是过去二、三十年对高等动植物基因功能的研究普遍使用的一种将复杂问题简单化的研究方法是遗传解剖（genetic dissection）。它的基本手段是通过突变来观察当一个基因被敲除之后动植物形态和行为的变化，并由此来推断该基因的功能。对这种研究方法的一个形象比喻就象一个无法同人交流的外星人来到地球之后，发现了一辆可以跑动的汽车，可是他不明白汽车为何可以跑，每个部件是干什么用的。最简单的办法就是找来一把锤子，对汽车的零件逐一破坏，然后看对汽车性能的影响。可以想象，当刹车板被敲掉之后，汽车便不能被煞住，而车灯被敲掉之后，汽车便没了照明设备。这是一种简单易行的解决复杂问题的方法。 例如，当科学家想知道有哪些基因控制花器官的形状，人们便通过化学诱变，然后再从自交后代中寻找花形改变的突变体。由于这种突变体一般是由于单基因突变引起，人们便可以通过遗传定位来分离控制这个花形状的DNA片断。可以想象，通过这种非常有效的方法，帮助科学家了解相当一部分基因的功能。虽然这个方法听起来有点像盲人摸象，但是如果有很多的盲人在摸同一只象，他们之间又不断进行信息交流的话，用不了多久他们就会对大象有一个比较准确地描述。包括Paul Nurse, Sydney Brenner, Urhard 等很多科学家的主要贡献都是利用这一方法对包括酵母、线虫、斑马鱼和果蝇等不同模式生物进行系统研究的结果。这个方法将在未来的几十年里继续帮助科学家了解生物学过程。 诚然，经过多年的研究之后，人们也发现了这种方法的局限性。比如，相当多的基因在敲掉之后没有任何可以察觉的表现。这并不表示这些基因完全没有功能，而是说这些基因的功能的缺失被拥有同样功能的其它基因的存在所补偿了。就像外星人将固定车轮的六个螺丝去掉一个时发现什么事情也没发生一样。另外一类麻烦 是有相当多的一部分基因在去掉之后都产生致死或堕胎现象，尽管因此可以肯定这些基因相当重要，但是其确切功能却非常难以透析。一定意义上说，好像将汽车的发动机的气缸或电源去掉之后汽车都不能被发动一样。 回到复杂问题简单化这个题目，我很欣赏在北京机场高速看到的PHILIPS的一幅广告语：科技就是简单：“攻于心，简于形”！做试验科学也是这样，设计试验体系时的大量信息获得与信息整理是耗脑伤神的“攻于心”，一个具体巧妙简单的试验设计当然就“简于形”了！ |
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