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一种主药会降低另一种的溶出，如何做成复方固体制剂
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一种易溶于酸，单方溶出介质为0.01N HCl，另一种单方的溶出介质为PH6.8磷酸盐缓冲液，前者规格小，后者大。前者单方仿制片溶出没问题，但是往溶出杯里撒一点后者的API，溶出就会有至少20%左右降低。 请教，这两者如何做成固体制剂，四条溶出曲线的介质如何选择？ 前者在HCL、4.5、水、6.8中单方都能5min达到95%。如果尝试把后者包肠衣，使他仅仅在6.8及更高PH溶出，使前者在HCL、4.5及水中能完全无干扰的释放，理论可以办到，但前者在6.8中怎么办，因为始终还是会接触后者，求各位大侠赐教！  |
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【答案】应助回帖
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novus(金币+2): 多谢指教！ 2012-01-04 11:55:31
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是3、6类仿制药，还是1.5的新复方？ 如果是新复方 本质上来说，其实并无问题的。你前者是速溶的，是不是也是支持胃内较快吸收呢？如此，则肠环境内，其实并无多少该药，也不会过与受后者影响的。对后者进行肠溶处理，对药物的释放，吸收，其实并不会有太大影响。甚至于说，后者在水、盐酸介质不对前者产生影响，都不见得要用特殊处理。如此则，根据实际研究的来吧，并不是要求所有条件下都必须要很好的溶出的，6.8的时候前者低点就低点呗。你是创新药，该啥样就啥样呗，实际生物利用是好的就行了，体内外不甚相关也不是什么稀罕事。 如果是仿制 这个时候，主要看市售的表现，和他做到一致就ok了。 假设，RLD也是在6.8的介质里前者表现低一些，就别再纠结了，就是他了。 如果RLD在6.8的介质里两个组分溶出都是好的呢，那就该计较一下了，这个时候不说合适不合适，至少你的工艺没有做到和RLD相同的效果。比如说，人家后者组分可能不是报的普通肠衣，而是略带缓释型的，那么在后者释放出来之前，就有足够时间，使前者完全释放后再释放后者（反正前者释放不是5分钟就全ok了吗，这个很容易啊，总不会我溶出来的药，还能给强塞回去吧？）。同样道理，还有好些其他处理手段，比如做成双层片。也可以考虑添加一些增溶成分，以改善溶出干扰的问题（这个完全有研究的必要啊）。 |
2楼2012-01-04 11:33:01
3楼2012-01-04 12:35:40
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6楼2012-01-05 16:53:11
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【答案】应助回帖
大饼鸡蛋(金币+50): ★★★很有帮助 2012-01-06 16:29:31
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1、氨氯地平其实吸收并不只是说肠吸收这么一句话的。其实氨氯地平从一开始就能吸收，只是其吸收过程较长，达峰时间6~12h不能完全体现真实的吸收过程的。印象中，似乎是该药，胃肠均能吸收，以肠为主，而肠吸收尤其集中在前部。 2、确实是胃溶解，但是吸收不一定是胃的。不过，还是那句话，要搞明白，酸性条件下溶出的组分会不会在6.8体液内再析出呢？这个是关键，要是不析出，你管那多干啥？至于如何验证pH环境切换是否会造成药物的析出，这个是可以设计试验验证的。现在有仪器可以干这事。 3、后一个组分啥性质，没说啊！吸收好不好？要是能较快吸收，不会大量在肠里干扰去吧！为啥老想着让氨氯地平早释放呢，他吸收，起效时间长，那就让其他组分早点出来不就完了。考虑将重点放在，另一个的快速释放、吸收整快点，早期解决问题。要注意，目前主流和氨氯地平搭配的药物，随要颇有一些是水溶性不太好的，但是，这一点都不影响其中多数是能快速吸收的。难溶，难吸收，并不是划等号的。规格较大也不是太大问题。 4、有可能存在相容性问题，这个就要涉及试验进行验证了，如何设计不是这个贴的主题了。前文中，你只是说溶出降低了，并没有说其他一些关键性质。如果相容性问题严重（比如说造成快速降解或较多新降解产物的出现），这个组方本身就是不合理的，不做也罢。只是溶解性上的一些干扰，问题一般可以解决的。 |
8楼2012-01-06 15:32:45
送鲜花一朵
感谢楼上的精彩分析， 规格大的那个主药正是水难溶的，单方做成固体制剂溶出一直很低，即使和聚维酮做成了固体分散体，在0.1盐酸，PH4.5和水中还只有2%左右的溶出，在6.8中有85%左右溶出。 刚开始做复方得时候，氨氯地平在0.1盐酸，PH4.5和水中溶出都是5分钟点最高，然后溶出度（HPLC测得峰面积）随时间一直在降低，60分钟比5分钟点降低约10%左右。我判断是大规格主药的2%溶出在起作用，在处方里加了酸性辅料来抑制它的溶出，这样结果是：在以上3种介质中，地平的溶出不再随时间降低了，5分钟是多少，就一直是多少，另一个主药的溶出小于1%。 但是 ，这样还是解决不了6.8缓冲液中中地平溶出很低（60%左右，市售以及自制单方都在6.8中5分钟达90%）的问题。因为酸性辅料目前已经达到100mg/片了，对于片重来说，太多了，但是对于900ml溶出杯来说，又太少，达到不到在6.8中也能起抑制作用的程度，同时，我也并不希望在6.8中另一种主药溶出被降低，因为毕竟2种主药都需要达标，并不单是氨氯地平达标就OK。望大家继续指点啊。。。谢了 |
9楼2012-01-06 16:49:33
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