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多发性骨髓瘤治疗最新进展与未来发展方向
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多发性骨髓瘤是一种常见的血液系统恶性肿瘤，复发患者缺乏有效治疗方案是当前该病的主要死亡原因。2006年7月，在上海举行的第四届全国血液高峰论坛上，国内外知名专家对多发性骨髓瘤的治疗新进展进行了广泛深入的讨论，而荣获多项国际大奖的新药——硼替佐米（万珂）则成为讨论的主要热点。 欧洲著名骨髓瘤/白血病专家、法国南特大学医院Harousseau教授系统地阐述了多发性骨髓瘤治疗的最新进展与未来方向，以下对Harousseau教授的报告要点作重点介绍。 多发性骨髓瘤（MM）的化疗始于上世纪60年代，此后30年中，马法兰联合泼尼松（MP）一直是MM的标准治疗方案。直到1996年，才有研究证实，大剂量化疗加干细胞移植（SCT）确实可为患者带来益处。近5年来，对疾病机制认识的深入和一些新药的出现，使得MM的治疗发生了划时代变化，患者的生存预后得到显著改善。 更高的完全缓解预示着 更长的生存期 既往MM的治疗手段比较单一，65岁以下患者首选大剂量化疗加自体干细胞移植（ASCT），65岁以上患者选择MP等常规化疗。但MP等常规化疗方案的总有效率较低，且很少有患者能达到完全缓解（CR），而CR对于患者的生存意义重大。 IFM90研究根据患者缓解情况进行分组分析。结果显示，CR或非常好的部分缓解（VGPR）患者5年生存率显著高于获得PR患者，更高于未达到PR的患者，即患者生存率的提高与是否取得完全缓解紧密相关。这一结果非常重要，它意味着，更高的CR率预示着更长的生存期。 此外有研究表明，与采用单次ASCT相比，采用双次ASCT可获得更高的无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）；而且，双次ASCT的生存获益也是通过提高CR率实现的。 新药治疗MM的最新研究进展 近5年来，MM的治疗由于新药的出现发生了划时代变化。沙利度胺、硼替佐米（万珂）、lenalidomide陆续被批准用于治疗MM。 万珂作为第一个蛋白酶体抑制剂，自诞生以来，即受到全球医药行业的普遍关注。2003年，鉴于该药卓越的临床疗效，美国FDA以快速审批的方式批准万珂用于多发性骨髓瘤的治疗；其后，万珂在欧洲、韩国、中国等地陆续上市。 万珂的泛素－蛋白酶体通路作用机制荣获2004年诺贝尔化学奖，该药2006年又荣获制药业最高殊荣——国际Prix Galien大奖，引起全世界医药学家的瞩目。万珂可抑制蛋白酶体对细胞内多种重要调节蛋白的降解，阻断NF-κB等多个通路，诱导肿瘤细胞凋亡；此外，万珂还作用于骨髓瘤微环境，抑制瘤细胞在微环境的生长和存活。 万珂单药治疗复发MM疗效显著 Ⅱ期临床研究（SUMMIT和CREST研究）表明，复发难治性MM患者采用万珂治疗能显著提高有效率，延长生存期。 万珂治疗MM的Ⅲ期临床研究（APEX研究）对比了万珂与大剂量地塞米松治疗MM的疗效和安全性，入组的复发难治性MM患者总数超过600例。最初分析（中期分析）表明（图1）：万珂组的总有效率达38％，显著高于地塞米松组（18％，P<0.0001）。2005年美国血液病学会（ASH）年会上，该研究最新分析结果显示，万珂组总有效率从38％提高到43％，CR＋nCR的患者比例也从13％提高到16％，这是因为随着疗程的延长，部分患者的疗效进一步得到了提高，从而提高了万珂组的最终疗效。另外，作为对照的地塞米松组的CR＋nCR率不到2％，这预示着万珂组患者将获得更好的生存。 图1 APEX最新数据显示，万珂组有效率显著高于地塞米松组 该研究的生存分析表明（图2），万珂组更具生存优势。由于中期分析时，万珂组的疗效显著优于地塞米松组，本研究被提前中止，使得地塞米松组患者可以转换到万珂组接受更好的治疗。即使有>62%的地塞米松组患者转入到万珂组接受治疗，在生存分析中，万珂组仍然显示出了明显优势。万珂组中位生存期显著长于地塞米松组，分别为30个月对24个月（P=0.0272）；1年生存率也显著高于地塞米松组，分别为80％对67％（P=0.0002）。这表明，相对于大剂量地塞米松而言，万珂治疗的生存优势明显，如果患者从入组一开始即接受万珂治疗，生存获益更多。 图2 APEX最新数据显示，万珂组更具生存优势 万珂起效很快，中位显效时间为1.2个月，86％的患者在4个疗程内获得初步疗效。另一方面，万珂的最初疗效不一定是最大疗效，最大疗效可在更长的持续治疗中获得，例如约20％的有效患者在8个或更多疗程后获得最大疗效。 APEX研究另一重要结论是：亚组分析显示，与多次复发患者比较而言，首次复发者应用万珂缓解率更高，疾病进展时间（TTP）更长。也就是说，在疾病的较早阶段应用万珂，患者的缓解率更高，生存受益更大。正是基于此研究结果，美国FDA批准万珂作为多发性骨髓瘤的二线治疗用药。 APEX研究提示，治疗复发难治性MM患者，万珂疗效持续优于大剂量地塞米松，可获得更高缓解率和更长生存期；在治疗的更早阶段应用万珂，能取得更佳疗效。依据APEX研究结果，万珂被批准用于首次复发患者的治疗。 万珂治疗MM高危人群仍保持较好疗效 万珂应用于高危、有合并症或症状性MM患者的研究表明，在高危、低危患者中，无论年龄≥65岁还是<65岁，无论β2微球蛋白>2.5 mg/L还是≤2.5 mg/L，无论是难治性患者还是非难治性患者，万珂的疗效是一致的；尽管13q缺失是常见的预后不良因素，但万珂在此类患者中仍显示出较好疗效。 万珂治疗肾功能不全MM患者安全有效 Ⅱ期临床研究SUMMIT和CREST亚组分析显示，肾功能受损患者应用万珂出现的不良反应与肾功能正常患者相似，平均血清肌酐不受万珂影响，这部分患者的缓解率与SUMMIT研究中患者的总体缓解率相似。 美国一项纳入5个肿瘤中心的回顾性研究表明，万珂单药或联合治疗肾衰需要透析的患者是安全的，获得的缓解率与其他研究结果相当。 新药治疗MM时主要不良反应的汇总比较 表1所列几种新药引起的不良反应类型和特点有所不同。 万珂的不良反应主要集中在消化道，但严重不良反应发生率较低。万珂治疗相关的周围神经病变在大部分患者中是可逆的，依据剂量调整方案可很好地加以控制；中性粒细胞减少等发生率很低，无传统化疗药物常见的脱发、黏膜炎、多脏器损害等不良反应，提示万珂安全性较好，可与多种化疗药物联合应用。 沙利度胺较常见的不良反应包括周围神经病变（经常不可逆）、深静脉血栓、肺栓塞、胃肠道毒性和致畸等，lenalidomide的周围神经病变不常见，但仍然有深静脉血栓、肺栓塞和胃肠道毒性等不良反应，是否致畸尚未有定论。 万珂联合方案治疗MM疗效喜人 万珂安全性好，并且和多种化疗药物联合具有疗效叠加和协同效应，故而万珂的联合方案日益受到重视。有关万珂的联合方案有多个Ⅱ期临床试验研究正在进行之中，联合用药包括地塞米松、马法兰、沙利度胺、环磷酰胺等。万珂联合方案的显效率为50％～80％，其中CR＋nCR率为10％～40％。较高的CR＋nCR率显然对生存期的延长具有重要意义。 移植在MM治疗中的未来地位 移植前应用万珂作为诱导方案取得的CR率显著高于目前的常规方案。 Harousseau教授领导进行的Ⅱ期临床研究采用万珂联合地塞米松用于初治MM患者（48例）。4个疗程后，CR率为21％，VGPR率为10％，因此显效率达31％；而以往研究显示，VAD方案的显效率不到15％。更重要的是，48例患者中的45例成功进行了干细胞采集，患者耐受性较好。该研究成为万珂联合地塞米松与VAD方案比较的Ⅲ期临床研究的基础。 将常规SCT方案与万珂诱导方案进行比较发现，包含万珂的诱导方案可以取得比常规方案更高的CR率，其中减量PAD（万珂1.0 mg/m2联合多柔比星、地塞米松）诱导方案取得的CR＋nCR率达54％，与PAD（万珂1.3 mg/m2联合多柔比星、地塞米松）方案的CR＋nCR率相似，但毒性反应大大减小。万珂联合马法兰方案结果更令人鼓舞，移植后CR率达31％，CR＋VGPR率达77％。另外，万珂联合化疗方案并没有增加骨髓毒性。 老年MM患者的新治疗方法 无法进行ASCT的老年MM患者一直采用MP方案，在此基础上加入万珂能极大提高疗效。两项研究表明，万珂联合MP方案起效迅速，1个疗程后62％达到PR，8%达到CR＋nCR；最佳疗效出现的中位时间为第5个疗程，显效率为（CR＋nCR＋PR）86％，CR＋nCR率达43％，这一数字与单次ASCT获得的CR率相当（图3）。因此，加用万珂的联合化疗方案能显著改善无法进行ASCT老年患者的预后。MPV（万珂、马法兰、泼尼松）的国际大规模Ⅲ期临床试验正在进行中，MPV方案有望替代MP方案，成为老年MM患者的标准治疗方案。 图3 含万珂的联合方案显著提高老年患者CR率 小 结 包括万珂在内的新药联合其他化疗方案，能明确改善多发性骨髓瘤患者的预后，对于复发患者，能提高CR率，延长疾病进展时间，进而延长总生存期，并改善生活质量。随着更多临床数据的积累，在不久的将来，这些新药有望替代目前的常规治疗方案，成为新的标准治疗方案，更好地改善患者的生存预后，为患者带来更多的生存希 |
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