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奋斗1s

金虫 (正式写手)

[交流] 分子模拟时间越长越好吗？

如题，在对蛋白质做分子动力学模拟的时候，我用Gromacs先进行了3ns的MD运算，然后又进行了2ns，对接结果发现后者不如前者，但通过蛋白质评价发现后者的各项指标要好一些，请各位高手讨论一下MD多长时间比较好呢？
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ChemiAndy

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1楼2011-06-30 16:00:04
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ChemiAndy

木虫 (正式写手)
★ ★ ★ ★ ★
送鲜花一朵
zh1987hs(金币+5, 模拟EPI+1): 谢谢 2011-07-06 08:01:50
To yongleli大侠:

1，你所给文献的例子揭示的应该是模拟前“验证力场准确性”的重要性，而不是从根本上否定非极化力场。

该文献说是经典非极化力场不能反映蛋白-配体结合位点的一根关键氢键，然而使用极化力场就行，模拟与实验一致。俺觉得这不能称为“用传统的力场（非极化）本质上是不能正确模拟”，因为力场方法和所有的实验方法一样，不同的力场有其特有的精度precision和准确度Accuracy两方面。精度是说其采样的事件的能量可以精确到多大，准确度是相对平均值的偏差RMSD(误差)。采样精度由力场决定。采样准确度由模拟方法以及事件本身波动大小（不确定性）决定。

(2)力场的精确度precision决定所能模拟什么样的体系，性质，和过程

非极化力场的精确度在10kcal/mol的数量级（5~20kcal/mol）。极化力场可达1kcal/mol数量级。因此，简单说，如果一个体系，它两种状态的能量差在10kcal/mol，我们就能用力场来计算它在这两种状态下的分布概率的差。

具体到蛋白构型，单根氢键H-bond的能量恰在～10kcal/mol，在你所给文献中，非极化力场不能正确描述它完全有可能。

一般情况下，对于模拟蛋白构型，非极化力场还是能够胜任的，因为蛋白构型折叠与非折叠构型的能量差显然比较大，解折叠的过程的能垒也比较大。已发表的很多模拟已经告诉我们，非极化力场在模拟构型方面与实验的符合度是基本令人满意的。然而，如果要比较折叠状态下，个别位点的几何结构，这就取决于该位点不同结构的能量差，如果小于10kcal/mol，那么由于力场精度问题，得出的结果可能就是错误的。

再然而，错误也是有限的。想象一下我们拿了一个尺子，如果它的精确度是10cm，意味着测量值的十位上数字是精确的，个位上估计的，个位以下没有意义。假如我们用这个尺子比较一堆木棍的长度，那么，只要所有的木棍长度大于1cm，那么尽管我们不能准确知道每根木棍的长度，但是其相对长度还是能够依靠个位数字上的估计值比较得出。这恰如自由能的计算，自由能是用力场这根尺子，去测量每个构象的能量，从而得出在每种构象上的分布概率，再由概率确定各种性质，或者过程前后的热力学自由能差和动力学自由能垒。也就是说，如果构型的能量差虽然小于10kcal/mol，但是如果大于1kcal/mol，结果仍然具有一定意义。

上面力场精确度我讲的是数量级，因为不同力场质量也不一样。怎么办呢？模拟前要验证力场准确性。这也是前贴的重点。

总之，在当前非极化力场水平下，若该性质由能量小于10kcal/mol数量级的能量波动确定， 则定量预测实验值没有意义，但是，定性结果基本满意。


(3) 力场精确度对模拟时间的影响

对平衡态性质，模拟时间由该性质的弛豫周期决定；对非平衡过程的话，模拟时间由该过程的能垒决定。

[ Last edited by ChemiAndy on 2011-7-5 at 11:32 ]
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29楼2011-07-05 23:42:45
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yahoohoo

铁杆木虫 (著名写手)
★
奋斗1s(金币+1):谢谢参与
奋斗1s(金币+5): 2011-07-01 08:07:24
引用回帖:
Originally posted by 奋斗1s at 2011-06-30 16:00:04:
如题，在对蛋白质做分子动力学模拟的时候，我用Gromacs先进行了3ns的MD运算，然后又进行了2ns，对接结果发现后者不如前者，但通过蛋白质评价发现后者的各项指标要好一些，请各位高手讨论一下MD多长时间比较好呢？

“对接结果发现后者不如前者”

如何判断结果的好与坏呢？难道模拟的结果是我们主观预期的就是好的，否则就不是好的？

比如说你从两个不同的初始构象出发，运行相同时间的MD，一个观测到对接，而另一个没有对接。那么，你的结论是第一个模拟比第二个结果要好？
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2楼2011-06-30 17:08:06
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leimiao_hit

木虫之王 (文学泰斗)
★
奋斗1s(金币+1):谢谢参与
分子模拟时间越长越好
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3楼2011-06-30 17:34:47
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ChemiAndy

木虫 (正式写手)
★
奋斗1s(金币+1):谢谢参与
奋斗1s(金币+10): 很详细，谢谢这位兄弟的指点呀！ 2011-07-01 08:21:38
平衡态模拟的时间长度取决于所感兴趣的性质的弛豫周期。获得感兴趣性质的的统计平均值，需要在不同的弛豫周期采样3-10次。比如，键的振动，振动一次10fs算一个周期，你需要采样至少50fs。分子扩散的数量级在ns，中等肽链loop-closing需要10ns数量级，形成alpha螺旋的弛豫周期在200ns量级，beta结构在1-10微秒，等等。

弛豫周期的长度取决于某种运动的持续多久以后就与先前的状态无关了，或者忘记了。所有的运动都有多个状态，这个运动所要穿越的自由能垒，决定了该运动的弛豫周期。这就是为什么我们可以模拟一个过程（如蛋白质折叠）的平均特征时间，根据阿伦尼乌斯公式，反推自由能垒。

然而，平均特征时间为200ns的过程，并不意味着你跑200ns就一定能模拟到该过程的发生。它能否向你要的最终态跑去，也是个概率问题。可能很快跑过去，也可能很慢，甚至完全跑不过去，即使能垒不高。因为你只有少数几个分子阿。而实验观测的是10^23数量级的分子的统计结果。不过一般来说，采样时间取特征时间的10倍以上，都可能获得感兴趣的性质的良好的平均值。

那么，如何知道一个过程或某个性质的平均驰豫时间呢？以体积弛豫为例，如果你plot整个体积数据随时间变化的曲线，你会看到体积在平均值上下浮动。它受到盒子内分子相互作用，振动，扩散的内在驱动，有多种频率的波动。瞬时的波动是受分子振动驱动的的，而缓慢的，长周期的上下浮动是受到分子聚合，扩散驱动的，但是不容易看出来。怎么估计这种缓慢浮动的周期呢？有几种方法估计：

一是计算相关函数，看看相关函数中，从任一时刻开始，体积数据之间需要多久时间就不再有相互的关联了(相关函数值趋近于0); 这段时间长度，就是特征弛豫时间；该方法适合与考察扩散运动的时间特征，计算自扩散系数，黏度等。

第二种方法是block avergage方法，看看多大的block计算得到的均方偏差RMSD与你取的block size无关。做法是把你的trajectory分成很多等长的小段，每一段称为block， 每段长度称为block size， 有的称window size（e.g., 5ps），对于每一种block size的取法（比如，5ps, 10ps, 15ps, 20ps....），你计算每个block的平均值average，根据所有的block average你可以得到它们的均方偏差RMSD，Plot你的RMSD随block size变化的曲线，你会发现，曲线逐渐升高，但在某个size(比如20ps)之后成为平台区，与window size无关了（再之后会剧烈升降，进入混沌状态），那么该性质的特征弛豫时间为20ps。而20ps block得到的RMSD就是你对该过程或性质的相对误差。（很多人用全部数据的MSD做为误差，是不严密的。因为所谓独立测量，必须是测量结果之间没有相关性。我们MD模拟和实验测量一样，也要从不相关的各个block中间取值阿兄弟们）

第三种方法，计算波动谱。我们知道振动有振动谱，那波动自然也有波动谱。比如体积波动，将体积数据进行自相关计算，并做傅立叶变化，可以得到一个谱图。上面有一系列峰，在不同的频率上。不同频率即反映了波动的时间长短，而峰面积显示了与该频率的运动的相关性。面积最大的峰自然就是其特征峰了。根据其频率可以计算其运动的特征时间。（红外光谱就是这么计算的，它保留整个盒子的dipole，然后分解为很多不同频率的运动，不同频率的运动对应不同模式的振动，它们对盒子的总dipole的变化有贡献，傅立叶一分解就出来了）所以，只要是某种运动对某种性质有贡献，都可以通过对该性质的自相关函数-傅立叶变化分解出其特征频率，继而得到其特征时间。

PS，上面我用到驰豫时间relaxation time这个概念，它其实指的是体系受到特定能量的激发以后，逐渐衰退decay到正常状态所需的时间。因为这个时间是与受到激发的那种运动的运动周期直接相对应的，所以该体系没有受激发的时候，那种运动的周期也可以称relaxation time弛豫时间。

再次回到楼主提出的问题上，模拟时间是否越长越好。可以肯定的说是的，但是没有必要。且不说成本，机时，能量，地球，绿色啥的问题，单说分子动力学模拟本身，是揭示相关运动的时间特征，从而定量估算内在驱动的能量特征。 搞到蛋疼才够酷阿兄弟。

[ Last edited by ChemiAndy on 2011-6-30 at 14:19 ]

需要说明的是，上面的讨论均是指采样阶段，隐含着模拟已达到平衡的要求。而审稿人要求模拟时间加长的，一般是因为担心体系并没有达到平衡，或者说担心体系停留在一个局部最小的亚平衡态。亚平衡态体系可能在几百个纳秒之后突然跳到另外一个亚平衡态。体系在多个亚平衡态之间跳跃是正常的。这样的多态体系很难定义其平衡态，因为很难预知究竟有多少个亚态，也不知道亚态之间的能垒有多高，所以唯一的办法就是尽可能的延长模拟时间。关于多态体系平衡的问题，囿于计算能力和研究周期限制，文献中较少涉及。
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8楼2011-07-01 02:24:58
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zhang73110711楼
2011-07-01 07:56   回复  
奋斗1s(金币+1):谢谢参与
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