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奋斗1s

金虫 (正式写手)

[交流] 分子模拟时间越长越好吗？

如题，在对蛋白质做分子动力学模拟的时候，我用Gromacs先进行了3ns的MD运算，然后又进行了2ns，对接结果发现后者不如前者，但通过蛋白质评价发现后者的各项指标要好一些，请各位高手讨论一下MD多长时间比较好呢？
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ChemiAndy

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1楼2011-06-30 16:00:04
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ChemiAndy

木虫 (正式写手)
★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★ ★
zh1987hs(金币+10, 模拟EPI+1): 谢谢CHEM 2011-07-02 23:28:30
引用回帖:
Originally posted by wavingsea9911 at 2011-07-01 02:31:55:
只对一个蛋白质构象进行的动力学模拟，一般用于对同源建模的结果进行构象优化，目标是去除模型中的高能键、高能角等不合理的构象。我假定楼主也是这个目的。那么时间是否越长越好呢？
  我个人认为不是这样。因为 ...

感谢17楼补充。我在8楼说了很多，其实没有很好地回答楼主的问题，做Docking，模拟时间要多久。

Docking的本质是看看哪个药物小分子（底物）与蛋白的结合最好。我不知道楼主打算从哪几个方面来考察对接是否“好”，好不好有很多定性和定量的指标。最常用的热力学指标有平均能量差（焓变），和结合自由能。不过，最重要的还是要看你的底物和结合位点的功能关系。比如有的结合位点的功能是要打开蛋白的通道的，那对接后通道尺寸就是主要指标；有的位点是催化反应的，那么就要求结合构型有利于反应，结合自由能再大也不行滴。

从楼主模糊的描述来看，似乎有能量或自由能（“对接结果”）和蛋白构型（“蛋白质评价”）两种评价标准。而且后2ns不如前3ns，这里面说明2个问题，1.不同的评价指标有不同的弛豫周期，对模拟时间的要求不一样；2.前后模拟结果有变化，说明体系尚未达到平衡，或者说已经平衡，但是是在单个弛豫周期内单调变化。

建议：1. 明确衡量对接评价指标以及相应的热力学/几何结构的微观观测量；2. Plot这些微观观测量，看看是否已经平衡，是否已经完成一个弛豫周期，如果没有，就一定要继续探索下去。3. 看些相关体系（相同蛋白或同家族蛋白）Docking方面的Review，了解这个领域的通常的问题，要求和广泛接受的做法。

最后回应一下17楼wavingsea9911 的不同意见，17楼从一个特定的例子 -- 同源建模以后对体系的松弛（结构优化）为例 -- 说明模拟时间长短并非越长越好。这个我是同意的。并非只有以采样为目的的模拟才是模拟，所以模拟时间不能一概而论。

但是17楼说模拟的构象会坍塌到一个“错误”的构型（“实际的情况更可能会是：各种构象偏差逐渐放大，最后稳定于一个完全不同于实际的构象，或者整个结构发生坍塌，发展成一团不知所以的肽链。”）这个我觉的稍有不妥。相空间中没有错误构型，只有能量高的构型。既然我们说相空间，这里就包含了一切可能构象。只是有些能量太高，出现概率小到可以忽略。但是既然这部分是高能构象，那体系怎么可能“坍塌”到高能构象上呢？这有3个可能：1力场错了，2这个高能构象恰好是你初始构象的一个局部最小，与全局最小之间的能垒很高，滑到里面出不来了；3这个构象跟你说的“最稳定”的折叠构象的能量很接近，它也属于这个蛋白在水里面出现概率很大的一种状态。因此，这3种情况不能用来证明“模拟时间未必越长越好”。只要是在相空间进行的有效采样（力场正确），都给我们关于蛋白构象分布的有用信息。当然，这里我只是在字眼和大道理上较真， 其实17楼只是在强调采样必须有效effective（“控制动力学模拟的走向，保证系统向正确的方向发展。”）而不是否定采样必须充分sufficient。不过鉴于这些概念对于初学者很重要，我就补充一下。

[ Last edited by ChemiAndy on 2011-7-2 at 10:10 ]
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23楼2011-07-02 22:29:07
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yahoohoo

铁杆木虫 (著名写手)
★
奋斗1s(金币+1):谢谢参与
奋斗1s(金币+5): 2011-07-01 08:07:24
引用回帖:
Originally posted by 奋斗1s at 2011-06-30 16:00:04:
如题，在对蛋白质做分子动力学模拟的时候，我用Gromacs先进行了3ns的MD运算，然后又进行了2ns，对接结果发现后者不如前者，但通过蛋白质评价发现后者的各项指标要好一些，请各位高手讨论一下MD多长时间比较好呢？

“对接结果发现后者不如前者”

如何判断结果的好与坏呢？难道模拟的结果是我们主观预期的就是好的，否则就不是好的？

比如说你从两个不同的初始构象出发，运行相同时间的MD，一个观测到对接，而另一个没有对接。那么，你的结论是第一个模拟比第二个结果要好？
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2楼2011-06-30 17:08:06
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leimiao_hit

木虫之王 (文学泰斗)
★
奋斗1s(金币+1):谢谢参与
分子模拟时间越长越好
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3楼2011-06-30 17:34:47
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ChemiAndy

木虫 (正式写手)
★
奋斗1s(金币+1):谢谢参与
奋斗1s(金币+10): 很详细，谢谢这位兄弟的指点呀！ 2011-07-01 08:21:38
平衡态模拟的时间长度取决于所感兴趣的性质的弛豫周期。获得感兴趣性质的的统计平均值，需要在不同的弛豫周期采样3-10次。比如，键的振动，振动一次10fs算一个周期，你需要采样至少50fs。分子扩散的数量级在ns，中等肽链loop-closing需要10ns数量级，形成alpha螺旋的弛豫周期在200ns量级，beta结构在1-10微秒，等等。

弛豫周期的长度取决于某种运动的持续多久以后就与先前的状态无关了，或者忘记了。所有的运动都有多个状态，这个运动所要穿越的自由能垒，决定了该运动的弛豫周期。这就是为什么我们可以模拟一个过程（如蛋白质折叠）的平均特征时间，根据阿伦尼乌斯公式，反推自由能垒。

然而，平均特征时间为200ns的过程，并不意味着你跑200ns就一定能模拟到该过程的发生。它能否向你要的最终态跑去，也是个概率问题。可能很快跑过去，也可能很慢，甚至完全跑不过去，即使能垒不高。因为你只有少数几个分子阿。而实验观测的是10^23数量级的分子的统计结果。不过一般来说，采样时间取特征时间的10倍以上，都可能获得感兴趣的性质的良好的平均值。

那么，如何知道一个过程或某个性质的平均驰豫时间呢？以体积弛豫为例，如果你plot整个体积数据随时间变化的曲线，你会看到体积在平均值上下浮动。它受到盒子内分子相互作用，振动，扩散的内在驱动，有多种频率的波动。瞬时的波动是受分子振动驱动的的，而缓慢的，长周期的上下浮动是受到分子聚合，扩散驱动的，但是不容易看出来。怎么估计这种缓慢浮动的周期呢？有几种方法估计：

一是计算相关函数，看看相关函数中，从任一时刻开始，体积数据之间需要多久时间就不再有相互的关联了(相关函数值趋近于0); 这段时间长度，就是特征弛豫时间；该方法适合与考察扩散运动的时间特征，计算自扩散系数，黏度等。

第二种方法是block avergage方法，看看多大的block计算得到的均方偏差RMSD与你取的block size无关。做法是把你的trajectory分成很多等长的小段，每一段称为block， 每段长度称为block size， 有的称window size（e.g., 5ps），对于每一种block size的取法（比如，5ps, 10ps, 15ps, 20ps....），你计算每个block的平均值average，根据所有的block average你可以得到它们的均方偏差RMSD，Plot你的RMSD随block size变化的曲线，你会发现，曲线逐渐升高，但在某个size(比如20ps)之后成为平台区，与window size无关了（再之后会剧烈升降，进入混沌状态），那么该性质的特征弛豫时间为20ps。而20ps block得到的RMSD就是你对该过程或性质的相对误差。（很多人用全部数据的MSD做为误差，是不严密的。因为所谓独立测量，必须是测量结果之间没有相关性。我们MD模拟和实验测量一样，也要从不相关的各个block中间取值阿兄弟们）

第三种方法，计算波动谱。我们知道振动有振动谱，那波动自然也有波动谱。比如体积波动，将体积数据进行自相关计算，并做傅立叶变化，可以得到一个谱图。上面有一系列峰，在不同的频率上。不同频率即反映了波动的时间长短，而峰面积显示了与该频率的运动的相关性。面积最大的峰自然就是其特征峰了。根据其频率可以计算其运动的特征时间。（红外光谱就是这么计算的，它保留整个盒子的dipole，然后分解为很多不同频率的运动，不同频率的运动对应不同模式的振动，它们对盒子的总dipole的变化有贡献，傅立叶一分解就出来了）所以，只要是某种运动对某种性质有贡献，都可以通过对该性质的自相关函数-傅立叶变化分解出其特征频率，继而得到其特征时间。

PS，上面我用到驰豫时间relaxation time这个概念，它其实指的是体系受到特定能量的激发以后，逐渐衰退decay到正常状态所需的时间。因为这个时间是与受到激发的那种运动的运动周期直接相对应的，所以该体系没有受激发的时候，那种运动的周期也可以称relaxation time弛豫时间。

再次回到楼主提出的问题上，模拟时间是否越长越好。可以肯定的说是的，但是没有必要。且不说成本，机时，能量，地球，绿色啥的问题，单说分子动力学模拟本身，是揭示相关运动的时间特征，从而定量估算内在驱动的能量特征。 搞到蛋疼才够酷阿兄弟。

[ Last edited by ChemiAndy on 2011-6-30 at 14:19 ]

需要说明的是，上面的讨论均是指采样阶段，隐含着模拟已达到平衡的要求。而审稿人要求模拟时间加长的，一般是因为担心体系并没有达到平衡，或者说担心体系停留在一个局部最小的亚平衡态。亚平衡态体系可能在几百个纳秒之后突然跳到另外一个亚平衡态。体系在多个亚平衡态之间跳跃是正常的。这样的多态体系很难定义其平衡态，因为很难预知究竟有多少个亚态，也不知道亚态之间的能垒有多高，所以唯一的办法就是尽可能的延长模拟时间。关于多态体系平衡的问题，囿于计算能力和研究周期限制，文献中较少涉及。
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8楼2011-07-01 02:24:58
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zhang73110711楼
2011-07-01 07:56   回复  
奋斗1s(金币+1):谢谢参与
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