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mengweicheng木虫 (正式写手)
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yugijiang
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warlen(金币+5): 感谢应助 2011-06-20 14:41:16
mengweicheng(金币+5): 2011-06-24 20:10:54
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mengweicheng(金币+5): 2011-06-24 20:10:54
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第二部分 药学研究资料 非布索坦 药品标准草案及起草说明 临床研究用非布索坦质量标准（草案）及起草说明 非布索坦 Febuxostat C16H16N2O3S 316.37 本品为2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸。按无水物计算含应为98.0％～102.0％。 【性状】本品为白色或类白色粉末；无嗅，无味。本品在乙腈、丙酮、甲醇中溶解，在0.1mol/LHCl略溶，在0.1mol/LNaOH中溶解，在水中微溶。 熔点本品的熔点（按照中国药典2005年版二部附录VI C法测定）为199～202℃。 【鉴别】（1）本品的紫外吸收图谱应与对照品的图谱一致。 （2）本品的红外吸收图谱应与对照品的图谱一致。 （3）本品含量测定项下，供试品与对照品主峰的保留时间应一致。 【检查】 酸碱度 取本品0.1g，加水10ml，充分振摇，使溶解、滤过，取滤液依法测定（中国药典2005年版二部附录VI C）pH值应为2.5～4.5。 干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0%（中国药典2005年版二部附录VIII L）。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录VIII N），遗留残渣不得过0.1%。 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录VIII II第二法），含重金属不得过百万分之二十。 氯化物取本品1.0g,加水50ml，煮沸2分钟，放冷，滤过，取续滤液25ml,依法检查（中国药典2005年版二部附录VIIIA），与标准氯化钠溶液7ml制成的对照溶液比较，不得更浓（0.014%）。 有关物质加乙腈－水（36：64）制成每1ml中含0.2mg（以含非布索坦计）的溶液，作为供试品溶液；再取供试品溶液适量，用乙腈－水（36：64）稀释成2μg/ml的溶液，作为对照溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸盐缓冲溶液(取无水磷酸氢二钠5.8g，加水溶解，加入16.7g柠檬酸，并稀释至1000ml，调节pH至3.0)为流动相，采用线性梯度洗脱，0至7分钟，乙腈比例为5%，7至20分钟，乙腈从5%升至20%，维持5分钟，20至30分钟，乙腈比例从20%升至30%。检测波长为284nm，流速：0.5ml/min，进样量：20μl，理论板数（n）按非布索坦色谱峰计算应不低于3000。柱温为40℃的色谱条件下，取对照溶液20μl注入高，记录色谱图。调整仪器灵敏度，使主成分峰高约为满量程的15～20％，再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图之主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液如显杂质峰，量取各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液主峰面积的1.0倍（1.0％）。 残留溶剂 照气相色谱法（中国药典2005年版二部附录VE）测定。 色谱条件与系统适应性 用气相色谱顶空进样法测定，采用DB-624毛细管柱，30m×0.53mm×3.0μm，柱温：初始温度40℃，保持6min，25℃/min升温速率升至120℃，再以40℃/min速率升至220℃，保持5min，氢火焰离子化检测器（FID），检测器温度250℃，进样口温度200℃，进样针温度为90℃，分流进样，分流比为1：10，顶空条件为70℃维持30min，进样体积为1ml；载气为氮气。对照品溶液，乙醇、二氯甲烷、甲醇、醋酸乙酯与正戊醇的分离度应符合要求。 对照品溶液的制备：精密称取甲醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、乙醇适量，用内标溶液（浓度为0.1mg/ml的正戊醇1％磷酸溶液）稀释成每1ml分别含甲醇0.072mg，二氯甲烷0.0117mg，乙酸乙酯、乙醇约为0.1mg的溶液，精密吸取上述溶液5ml，置顶空瓶中，密封瓶口，作为对照品溶液。 供试品溶液的制备：精密称取供试品约0.1g，定，置顶空瓶中，精密加入5ml内标溶液，摇匀，作为供试品溶液。 测定法 分别进样供试品溶液和对照品溶液，记录峰面积值，以峰面积按内标法计算含量，乙醇不得过0.5％，甲醇不得过0.3％，二氯甲烷不得过0.06％，醋酸乙酯不得过0.5％。 【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录V D）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈－磷酸盐缓冲溶液（(取无水磷酸氢二钠5.8g，加水溶解，加入16.7g柠檬酸，并稀释至1000ml，调节pH至3.0)＝36:64为流动相；检测波长为284nm。理论板数按峰非布索坦计算应不小于4000。 测定法 取本品约40mg，精密称定，置200ml量瓶中，加乙腈：水（36：64）适量，超声使溶解后稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml置100ml量瓶中，加乙腈：水（36：64）稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取非布索坦对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中非布索坦的含量。 【类别】抗痛风药。 【贮藏】遮光密闭，阴凉处保存。 【制剂】非布索坦片剂、胶囊，规格40mg，80mg。 非布索坦对照品的质量标准 1、 含量：应不得少于99.5％ 2、 有关物质：总杂质不大于0.5％ 3、 其他：应符合临床用非布索坦质量标准（草案）项下的各项规定。 实测对照品含量99.72%。 非布索坦对照品的精制方法： 取非布索坦2.5克（自制），加入25ml乙醇，搅拌使全溶，过滤；滤液置冰箱中5℃冷藏12小时，大量固体析出，抽滤，真空干燥箱中于60℃干燥24小时，即得非布索坦精制品，共2.0g。 临床用非布索坦质量标准（草案）起草说明 本品质量标准主要依据非布索坦研究资料（见10号申报资料）和中国药典2005年版二部原料药的有关规定进行制订，现将起草情况说明如下： 名称 通 用 名：非布索坦 英 文 名：Febuxostat 汉语拼音：Feibusuotan 中文化学名：2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸； 英文化学名：2-［3-cyano-4-（2-methylpropoxy）phenyl］-4-methylthiazole-5-carboxylic acid； 含量限度 本品的含量测定方法采用HPLC法，并研究了紫外分光光度法，比较后，选定HPLC法（见10号申报资料），对三批样品的测定结果见表1。 表1 非布索坦含量测定结果 批号 20081101 20081102 20081201 含量（%） 99.71 100.11 99.41 考虑到生产实际，含量限度定为：98.0%～102.0%。 性状 1 外观色泽 观察本品三批，外观色泽均为白色或类白色无定形粉末，无嗅，具有一定吸湿性。 2 溶解度 按中国药典2005年版二部凡例（五）（2）项下规定的方法对本品进行了溶解度试验，本品在氯仿丙酮、乙腈、无水乙醇、乙酸乙酯和甲醇中溶解，在水中略溶及0.1mol/NaOH中溶解。 3 熔点 由实验结果（见10号申报资料）可知，非布索坦采用中国药典二部附录Ⅵ C方法测定熔点，该项目列入临床研究用药品质量标准中的检查项中。 鉴别 1紫外分光光谱法 按中国药典2005版二部附录ⅣA紫外分光光度法项下测试。 2 红外吸收光谱法 按中国药典2005年版二部附录ⅣC红外分光光度法项下测试。 3 HPLC法 照非布索坦含量测定项下的方法测定，供试品溶液的珠峰保留时间与非布索坦对照品溶液的保留时间一致。 检查 1 pH 试验结果显示，测定出非布索坦水溶液的pH值，将该项检查列入质量标准中。 批号 20081101 20081102 20081201 对照品 水分(%) 3.1 3.4 3.3 4.2 根据以上数据，在质量标准中规定非布索坦的酸碱度订为2.5～4.5。 2干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0%，测定： 批号 20081101 20081102 20081201 对照品 水分(%) 1.35 1.41 1.30 1.20 根据以上数据，在质量标准中规定非布索坦的干燥失重不大于2.0％ 3 炽灼残渣检查 按中国药典2005年版二部附录Ⅷ N炽灼残渣检查法项下测试。非布索坦炽灼残渣测定结果： 批号 20081101 20081102 20081201 对照品 残渣（％） 0.05 0.02 0.05 0.05 根据以上数据，此炽灼残渣列入临床研究用药品质量标准检查项中订为0.1%以下。 4 重金属检查 取炽灼残渣项下遗留的残渣，按中国药典2005年版二部附录VIII II第二法检查，重金属均未超过10ppm，原标准是20ppm。 5 氯化物检查 取本品1.0g,加水50ml，煮沸2分钟，放冷，滤过，取续滤液25ml,依法检查（中国药典2005年版二部附录VIIIA），与标准氯化钠溶液7ml制成的对照溶液比较，不得更浓（0.014%）。由于工艺中有氯化物产生，因此质量标准中规定本项检查。 9 有关物质检查 采用HPLC法。 色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱。 流动相：乙腈－水（(取无水磷酸氢二钠5.8g，加水溶解，加入16.7g柠檬酸，并稀释至1000ml，调节pH至3.0)）为流动相； 洗脱梯度： 0～24min流动相比例为乙腈：水（(取无水磷酸氢二钠5.8g，加水溶解，加入16.7g柠檬酸，并稀释至1000ml，调节pH至3.0)）＝36：64，2～30min为梯度洗脱，从5min流动相比例乙腈：水＝5：95梯度变化为30min的乙腈：水＝30：70； 水（含无水磷酸氢二钠5.8g，加水溶解，加入16.7g柠檬酸，并稀释至1000ml配制：流动相使用前经0.45μm有机滤膜过滤）。 检测波长：284nm； 溶剂；乙腈－水（36：64） 柱温：40℃ 进样量：20μl。 采用自身对照法测定。 10有机溶剂残留量检测 照中国药典2005年版二部附录VE气相色谱法进行。 载气（N2）5.0ml/min，空气450ml/min，氢气40ml/min； 柱温：初始温度50℃，保持6min，25℃/min升温速率升至120℃，再以40℃/min速率升至220℃，保持5min，进样器温度200℃，检测器温度250℃；分流进样，分流比为1：10。 顶空条件为70℃维持30min，进样针温度为90℃，进样体积为1ml。 根据化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则要求第二类溶剂氯仿、甲苯，需订入临床质量标准，并结合本品工艺最后三步反应所用到的溶剂主要为乙醇、二氯甲烷、甲醇及醋酸乙酯，故将乙醇、二氯甲烷、甲醇及醋酸乙酯六种溶剂订入质量标准中，暂定乙醇不得过0.5％，甲醇不得过0.3％，二氯甲烷不得过0.06％，醋酸乙酯不得过0.5％。 含量测定 本品含量测定考察了高效液相色谱法及紫外分光光度法，证明三种方法均可作为本品含量测定方法。因为HPLC法目前比较普及，方法准确，操作简便，因此选择HPLC法。测定本品三批，含量均符合规定。 仪器：Agelent 1100型色谱仪，Aegent 二极管阵列紫外检测仪，Millennium32色谱工作站。 流动相：乙腈－水（取无水磷酸氢二钠5.8g，加水溶解，加入16.7g柠檬酸，并稀释至1000ml，调节pH至3.0）。 色谱柱：phenomenex Luna 5μm, C18, 150mm × 4.6mm。 流速：1.0ml/min 检测波长：244nm。 柱温：35℃。 理论板数按非布索坦计算应不低于4000。 贮藏 本品通过影响因素试验、加速试验及长期试验考察，结果表明本品除在高湿条件下易吸湿、光照下有微小变化外，其它各条件下均较稳定。故本品应，遮光、密闭保存。 有效期 本品通过加速试验6个月及长期留样试验研究，结果表明在市售包装条件下，各项考察结果与放置前比较均无明显变化，故本品有效期可暂定2年。 |
4楼2011-06-20 10:36:14
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