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[交流] 【求助】求药物研究国家自然科学基金标书

求药物研究国家自然科学基金标书

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1楼 2010-12-04 15:18:09

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morise

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好教授(金币+10):谢谢 2010-12-15 20:23:04

中标2005年国家自然科学基金
2005国家自然科学基金标书1
题目L0108神经细胞保护作用机理

（一）立项依据与研究内容（4000-8000字）：
1、项目的立项依据（附主要的参考文献目录）。
随着经济的发展和生活水平的不断提高，我国人口平均寿命也在不断延长，老年人口的增多，60岁以上人口已占总人口的10%以上，达到1.34亿，而且每年以3%的速度增加。以神经系统疾病为主要特征的老年性疾病已经成为严重威胁老龄人群生活质量的重要原因，并且直接增加了家庭和社会负担。
神经退行性疾病是老年人的常见病，在我国仅老年痴呆发病人数就超过300万，而且随着年龄的增加，发病率也在提高；脑血管疾病是老年人群中发病率、致残率和死亡率均很高的疾病，严重威胁着老年人的生命，影响生活质量。这些疾病均以神经细胞的损伤为主要病变特征，因此，寻找具有神经保护作用的药物，对于防治神经细胞损伤引起的疾病具有重要意义。
目前临床应用的神经细胞损伤保护药物如钙通道阻滞剂（尼莫地平）；自由基清除剂（生育酚、SOD）；神经营养因子（神经生长因子、神经营养因子）；***A拮抗剂；神经节苷酯和兴奋性氨基酸受体拮抗剂等等。这些药物虽然可以通过不同的途径发挥保护神经细胞功能的作用，但治疗效果仍然不能满足临床需要，研究新型保护神经细胞功能的药物，仍然是药学研究的重要课题。
Pinocembrin (左旋Pinocembrin， DL0108) 是从番荔枝科（Annonaceae）哥纳香属（Goniothalamus）植物中分离得到的黄酮类化合物，现发现该化合物存在于多种其他植物中，在蜂蜜中也含有该物质，并认为该化合物是这些天然产物发挥治疗和保健作用的活性成分之一。早期的药理实验研究表明，DL0108没有明显的毒副作用，对多种致病菌有显著的抑菌活性，能够提高机体抗氧化能力，对肿瘤细胞也具有一定的抑制作用，该化合物以及其他衍生物具有扩张血管作用。本实验室研究证明，结构与DL0108类似的黄酮类化合物多数具有抑制细菌生长作用和扩张血管作用，但作用强弱不同。而在神经细胞的保护作用方面，目前还没有文献报道。
本实验室通过对数百中黄酮类化合物的比较研究证明， DL0108（左旋Pinocembrin）除具有良好的扩张血管、改善脑血流的作用外，具有很强的神经细胞保护作用，对实验性脑缺血引起的脑组织损伤具有良好的保护作用，可以缩小脑组织梗死面积，改善脑缺血动物的行为学障碍，促进脑缺血动物的脑功能恢复。初步作用机理研究表明，DL0108对脑缺血损伤的保护作用不仅依赖于脑血流的改善，而且通过其他多种途径发挥神经细胞功能保护作用。详细研究结果见工作基础部分。经专利查新证明，DL0108对神经细胞的作用目前尚未报道，研究结果正在申请专利保护（已经完成专利文书撰写，正在申报）。
根据现有实验资料分析，DL0108对神经细胞功能的保护作用可能与多种途径有关，深入认识该化合物的作用和作用机理，对于发现新型的脑保护药物具有重要的理论意义和应用价值，而且对于阐明多种含有DL0108化合物的天然产物临床作用基础，具有重要的参考价值。本项目将在已有的实验基础上，对DL0108进行作用机理研究，阐明其神经细胞功能保护作用的机制和特点，为开发具有治疗价值的药物提供实验证据。
主要参考文献：
1. Biondi DM, Rocco C, Ruberto G. New dihydrostilbene derivatives from the leaves of Glycyrrhiza glabra and evaluation of their antioxidant activity. J Nat Prod. 2003;66(4):477-80.
2. Fahey JW, Stephenson KK. Pinostrobin from honey and Thai ginger (Boesenbergia pandurata): a potent flavonoid inducer of mammalian phase 2 chemoprotective and antioxidant enzymes. J Agric Food Chem. 2002;50(25):7472-6.
3. Rossi A, Ligresti A, Longo R, Russo A, Borrelli F, Sautebin L. The inhibitory effect of propolis and caffeic acid phenethyl ester on cyclooxygenase activity in J774 macrophages. Phytomedicine. 2002;9:530-5.
4. Zhou L, Guo J, Yu J. Flavonoids from Beijing propolis. 中国中药杂志. 1999;24(3):162-4, 191.
5. Martos I, Ferreres F, Yao L, D'Arcy B, Caffin N, Tomas-Barberan FA. Flavonoids in monospecific eucalyptus honeys from Australia. J Agric Food Chem. 2000;48(10):4744-8.
6. Bosio K, Avanzini C, D'Avolio A, Ozino O, Savoia D. In vitro activity of propolis against Streptococcus pyogenes. Lett Appl Microbiol. 2000;31(2):174-7.
7. Hegazi AG, Abd El Hady FK, Abd Allah FA. Chemical composition and antimicrobial activity of European propolis. Z Naturforsch [C]. 2000;55(1-2):70-5.
8. Bremner PD, Meyer JJ. Pinocembrin chalcone: an antibacterial compound from Helichrysum trilineatum. Planta Med. 1998;64:777.
9. Santos AC, Uyemura SA, Lopes JL, Bazon JN, Mingatto FE, Curti C. Effect of naturally occurring flavonoids on lipid peroxidation and membrane permeability transition in mitochondria. Free Radic Biol Med. 1998;24(9):1455-61.
10. Habtemariam S. Flavonoids as inhibitors or enhancers of the cytotoxicity of tumor necrosis factor-alpha in L-929 tumor cells. J Nat Prod. 1997;60:775-8.
11. Del Rayo Camacho M, Sanchez B, Quiroz H, Contreras JL, Mata R. Pinocembrine: a bioactive flavanone from Teloxys graveolens. J Ethnopharmacol. 1991;31(3):383-9.

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2楼2010-12-15 13:29:17

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morise

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好教授(金币+10):谢谢 2010-12-15 20:23:16

2005国家自然科学基金标书2
2、项目的研究内容、研究目标,以及拟解决的关键问题。
1) 项目的研究内容
本项目将在已有研究的基础上，主要研究DL0108保护神经细胞功能的作用机理和作用靶点，同时通过多种黄酮类化合物的比较，阐明DL0108的作用特点。目前的实验结果显示，该化合物表现出多方面的作用，突出的特点是神经细胞功能的保护作用，为了能够准确认识其作用机理，本研究将通过对相关的主要作用途径进行综合探讨和比较，达到最终阐明其作用特点和机制的目的。研究内容包括：
①、对兴奋性氨基酸毒性的作用。
应用谷氨酸引起神经细胞损伤的模型，研究DL0108对兴奋性氨基酸毒性的影响；通过对兴奋性氨基酸受体和受体介导的信号转导作用的研究，探讨该化合物影响兴奋性氨基酸毒性的作用机制；
②、对氧化应激、低氧低糖导致神经细胞损伤的保护作用。
低氧低糖，缺氧复氧以及过氧化反应都与氧代谢过程的紊乱有关，参与的机制除机体抗氧化能力外，与氧的代谢过程也有密切的关系，特别是线粒体功能的变化，直接影响着细胞的损伤、坏死、凋亡。此外，NO的产生和代谢也参与了神经细胞损伤过程，通过对DL0108抗氧化作用、线粒体功能保护等作用的研究，证明其保护神经细胞的抗氧化机制。
脑耐受的特征是诱导细胞内多种特殊基因表达(如c-fos、c-jun、锌指基因)，从无到有合成或增加相关应激蛋白(如Fos蛋白、热休克蛋白 HSP)，而正常蛋白质的合成则受到抑制或停止。热休克蛋白(heat shock proteins, HSP)是多种应激蛋白的总称, 如HSP27、HSP47、HSP70、HSP90等，分子量在7～200 KD之间。研究化合物对其表达的影响，是认识脑保护作用重要内容。
同时探讨DL0108对神经选择性易损神经元的作用。
③、对离子代谢紊乱和钙超载引起的细胞损伤的保护作用。
细胞内钙离子超载是导致细胞损伤的重要原因之一，纠正细胞的离子代谢紊乱是保护神经细胞功能重要措施,离子代谢紊乱是复杂的过程，特别与离子通道的功能关系密切，前期研究证明，DL0108对神经小胶质细胞的钠-氢交换有明显的影响，对细胞内钙的升高具有调节作用。在此基础上，利用膜片钳技术和其他技术研究该化合物对离子代谢的影响,可以有利于认识其作用机理；
Calpain激活所致的蛋白分解是全脑缺血的一个潜在的病理过程, Calpain诱导的蛋白分解在缺血损伤后很快即出现,远远早于病理上可检测到的梗死形成。由于Calpain是一种钙激活的蛋白酶，其激活程度与胞浆游离钙水平呈正相关，Calpain被激活，导致蛋白水解增加，很可能是神经元易损的原因之一。DL0108对Calpain活性的影响将作为研究的内容之一。
④、β-淀粉样蛋白等因素引起神经细胞损伤的保护作用和作用机理。
淀粉样蛋白沉积是导致神经退行性病变的重要原因之一，特别是在老年痴呆（AD）病的发病过程中，与Tau蛋白磷酸化、神经纤维缠结有密切关系，认识DL0108在保护神经细胞过程中对这些损伤因素的影响机制，有利于全面评价化合物的药理作用。
⑤动物病理模型的综合评价。
根据以上研究结果，通过作用机理分析，选用适当动物模型观察DL0108的作用和作用特点，可供选择的动物模型如：脑缺血动物模型、老年鼠动物模型、β-淀粉样蛋白致痴呆动物模型以及其他动物模型。
通过对DL0108在以上不同途径中的作用进行综合分析比较研究，探讨该化合物在生理和病理条件下对细胞代谢、线粒体功能、信号转导、神经因子相互作用等方面的影响，阐明DL0108对病理条件下保护神经细胞的途径和靶点，提高对该化合物的理论认识。在以上研究的基础上，采用动物实验对其药理作用进行验证，全面评价其在神经退行性疾病、神经损伤性疾病中的保护作用，奠定研发治疗神经退行性疾病和神经损伤性疾病的药物提供理论和实验依据。

2）项目的研究目标：
根据已经积累的研究结果，经过全面分析，通过以上内容的研究，达到以下目标：
①通过以上内容的研究，基本阐明DL0108神经细胞功能保护作用的靶点、机理、和特点；通过实验对其作用和应用前景进行全面评价，为临床应用提供实验依据和理论资料；为治疗神经退行性和神经细胞损伤性疾病提供实验资料。
②通过比较研究，探讨黄酮类化合物在神经保护方面的作用特点和结构特点，阐明DL0108作用的结构（包括手性结构特点）基础；探讨不同神经细胞损伤因素在神经退行性疾病和神经细胞损伤性疾病中作用地位，寻找针对不同因素和综合因素的治疗药物。
③通过动物实验，观察多靶点相互作用对神经退行性疾病的治疗效果，全面评价DL0108对不同动物模型的作用。
3) 拟解决的关键问题：
（1）神经退行性疾病细胞模型的评价和DL0108作用机理分析。本项目采用多种方法，从多方面对神经细胞功能的变化进行研究和分析，采用综合指标评价多因素对细胞功能的影响，探讨目标化合物的作用特点，确定优先指标和模型是研究的关键问题之一。
（2） DL0108作用的结构基础和作用靶点的判定是认识该化合物作用关键，也是评价其作用的基础，通过分析多靶点和多途径的综合效果，是完成研究内容实现研究目的的关键环节。
（3）研究神经退行性病变和细胞损伤因素之间的关系，在评价药物作用和治疗效果方面具有重要意义。
（4）建立适合研究内容和研究目的的动物病理模型，是评价损伤因素的地位和药物作用的关键内容，在现有的基础上，利用研究的结果进行整体动物模型的验证，是非常必要和重要的措施。

3.拟采取的研究方案及可行性分析。
本项目将按照以下方案完成研究内容：
在已有工作基础上，采用分子生物学和分子药理学方法，针对性地选择可能的分子靶点建立体外分析模型，评价DL0108的作用和作用机理；采用细胞生物学方法，建立适当的神经细胞损伤模型，选用具有针对性的检测指标，评价DL0108的作用和作用特点；综合以上研究结果，判断该化合物的作用靶点和作用特点；在综合分析的基础上，对该化合物的作用机理进行验证和研究；最后根据作用机理研究结果，选用和建立适当的动物模型，进一步评价DL0108的作用和机理。
①、对相关分子靶点的作用研究
主要研究DL0108对以下靶点的作用：兴奋性氨基酸***A受体，离子通道和钠氢交换体，过氧化反应和自由基生成，NO 合酶活性，β-淀粉样蛋白毒性以及Tau蛋白磷酸化等，通过以上研究，证明DL0108的基本作用机理。脑耐受相关的多种特殊基因表达(如c-fos、c-jun、锌指基因)，和相关应激蛋白(如Fos蛋白、热休克蛋白heat shock proteins, HSP)的表达。
可行性分析：以上靶点的分析研究是本实验室进行高通量药物筛选的基本技术和模型，除个别需要探索后建立检测方法外，多数方法已经或正在使用中，具备开展工作的基本条件和技术条件，方法稳定、技术成熟。
②、细胞生物学方法和细胞病理模型的建立和应用。
神经细胞（细胞系及原代培养神经细胞）的增殖实验；多种因素诱导的神经细胞损伤细胞模型，如兴奋性氨基酸（谷氨酸），氧化应激（H2O2等），低氧低糖，β-淀粉样蛋白毒性，钙超载等，观察神经细胞损伤后细胞形态、细胞功能（包括线粒体功能）、细胞因子表达、细胞内钙、细胞凋亡、Calpain激活等变化；观察化合物的保护作用。同时探讨DL0108对神经选择性易损神经元的作用。
可行性分析：本实验室具有完善的分子生物学和细胞生物学实验条件，上述细胞模型多数已经在长期的工作中建立并应用，部分模型需要对实验条件优化；在细胞培养和结果检测方面，具有配套的实验设备和技术力量。完全可以在规定时间内完成研究内容。
③、综合评价和作用机理分析
针对以上实验获得的结果，对DL0108化合物的作用进行综合分析，主要探讨起作用的选择性、特异性、作用强度，分析各种指标之间的相互关系，通过分析，判断该化合物可能的作用途径和作用靶点。在综合分析的基础上，采用分子生物学方法和细胞生物学方法，对确定的主要（可能是多靶点和多途径）机理进行深入研究，达到对其作用效果的多方面评价。
可行性分析：本课题组参加人员具有博士学位和博士研究生多名，在神经药理学研究中具有较好的理论基础，可以完成结果分析任务；深入研究的技术也已经具备，可以保证完成上述工作。
④、动物病理模型的综合评价。
根据以上研究结果，通过作用机理分析，选用适当动物模型观察DL0108的作用和作用特点，可供选择的动物模型如：脑缺血动物模型、老年鼠动物模型、β-淀粉样蛋白致痴呆动物模型以及其他动物模型。
可行性分析：在多年的工作中，本实验室已经具备了制备多种神经退行性病变动物模型，并采用多因素方法，制备了动物神经细胞线粒体功能障碍的痴呆动物模型和实验性老年痴呆动物模型。具备实验的条件和技术。
⑤综合分析和课题总结。
通过最后的分析，全面评价其在神经退行性疾病、神经损伤性疾病中的保护作用，确定DL0108的作用机理，配合新药开发研究的结果，为该化合物的临床应用提供实验依据。总结资料，进行课题验收和总结，提供研究报告和文章。

3、本项目的特色与创新之处。
1）前期研究工作已经取得比较肯定结果，在已有基础上，针对具有良好药理作用的化合物DL0108进行系统的基础研究，有利于深入认识该化合物的作用机理，奠定新药研究的理论基础。
2）在已有工作基础上，利用已经建立的高通量筛选技术，结合神经退行性疾病的特点，进行多靶点多途径的研究，实现药物研究的综合评价，对新药研究方法和技术有一定创新。
3）该化合物的神经保护作用为新发现的用途，而且作用具有明显的特点，特别是在抑制钠氢交换体的作用和对多种活性物质表达的影响，有可能成为作用机理新颖的脑保护药物。

4、年度研究计划及预期研究结果。（2005.1～2007.12）
预计在三年内完成项目研究内容：
2005年1月——2005年12月，采用高通量体外研究技术，完成对DL0108多靶点的研究工作，同时进行同类化合物的比较，确定该化合物的作用机理和作用特点。特别是在现有基础上，对相关的新靶点进行研究，确定该化合物的研究主要方向。对该新用途获得专利保护（目前已经申报专利）。总结资料发表论文2篇。
2006年1月——2006年12月，针对相关的作用机理，建立能够反映细胞损伤和功能变化的神经细胞模型，采用多种能够相互验证和相互补充的细胞病理模型，证明DL0108的药理作用，通过与其他不同类型的比较，进一步确定该化合物的作用效果。总结资料发表论文3篇。
2007年1月——2007年12月，建立与DL0108作用机理相关的神经细胞（脑细胞）功能损伤动物模型，并结合现有神经损伤模型和神经退行性疾病模型，观察该化合物的整体作用，为新药研究奠定理论和实验基础。工作总结，项目验收。总结资料发表论文3篇。

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3楼2010-12-15 13:30:04

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