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中国糖尿病学科五年进展回顾（三、四）
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中国糖尿病学科五年进展回顾（三） 糖尿病合并症及并发症研究 项坤三 向红丁 杨文英 翁建平 纪立农 贾伟平 代谢综合征 代谢综合征是以中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损、高血压、血脂异常为主要特征，以胰岛素抵抗为共同病理生理基础，以合并出现多种代谢性疾病为临床特点的一组严重影响健康的临床症候群。代谢综合征是引发心脑血管事件的高危因素，也是导致死亡和残疾的主要原因。 上海市糖尿病研究所／上海市第六人民医院于１９９８年开展了代谢综合征的流行病学研究。在对２０岁以上成人进行随机抽样的调查显示，在２０～７４岁人群中，代谢综合征（ＷＨＯ标准）的患病率为１７．１％，男性和女性分别为１８．３６％和１５．８２％。在代谢综合征患者中，有明显胰岛素抵抗者占７２％。提示我国城市人群中大血管病变的高危人群已经占相当的比例。 北京协和医院、解放军总医院、青岛糖尿病医院也相继开展了代谢综合征调查及资料再分析的研究工作。研究显示，我国大中城市的代谢综合征患病率为１４％～１８％，总体上呈现南低北高的趋势。同时发现以ＷＨＯ及ＮＣＥＰ－ＡＴＰⅢ的标准应用于中国人群的代谢综合征诊断不太符合我国的实际情况。 ２００４年４月，中华医学会糖尿病学分会召开了“认识中国人代谢综合征和胰岛素抵抗特征”的专题研讨会。根据全国８个大学医院研究所对北京、上海、佛山、青岛及长沙等城市人群代谢综合征患病情况的调查结果，糖尿病学分会对代谢综合征的诊断提出新的标准。依据新诊断标准，目前我国城市社区２０岁以上成人代谢综合征的患病率为１４％～１６％，其与ＷＨＯ标准的诊断一致率为８７％，两者均确诊为代谢综合征者为５８％；与ＮＣＥＰ－ＡＴＰⅢ标准的诊断一致率亦为８７％，两者均确诊者为５１％。中华医学会糖尿病学分会的建议诊断标准预测中国人心脑血管事件的发生危险明显高于ＮＣＥＰ－ＡＴＰⅢ标准，亦优于ＷＨＯ标准。 糖尿病并发症 糖尿病视网膜病变（ＤＲ）是糖尿病最为严重的微血管并发症之一，并已成为成人低视力致盲的主要原因。我国学者近年来对ＤＲ的发病率和危险因素进行了研究。西安交通大学附属第一医院将３７４例患者分为非糖尿病视网膜病变ＮＤＲ、背景型糖尿病视网膜病变ＢＤＲ、增生型糖尿病视网膜病变（ＰＤＲ）３组，同时将患者分为肥胖及非肥胖亚组，高血压及非高血压亚组，探讨肥胖及高血压对ＤＲ发病率的影响。分析显示，３组患者的病程、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂代谢紊乱程度均有显著性差异；肥胖组ＤＲ发病率显著高于非肥胖组，高血压组ＤＲ发病率显著高于非高血压组。 济南军区总医院对１５６例出现蛋白尿的２型糖尿病患者进行肾脏活检发现，４７例经肾穿刺病理证实合并其他非糖尿病肾脏病变，其中糖尿病肾病合并ＩｇＡ肾病１３例，间质性肾炎８例，系膜增生性肾小球肾炎２例，膜增生性肾炎２例；糖尿病合并ＩｇＡ肾病８例，系膜增生性肾小球肾炎４例，微小病变肾炎４例，间质性肾炎４例，膜性肾病及新月体肾炎各２例。尚见到非糖尿病肾病患者出现蛋白尿，经治疗后蛋白尿消失，证实肾脏活检在鉴别和指导治疗糖尿病合并蛋白尿患者中的价值。 解放军３０６医院在１９９４～２００１年间对首次就诊的２７３９例２型糖尿病患者进行了眼并发症的筛查，对散瞳检查眼底和荧光素眼底血管造影确定为ＤＲ患者的临床资料进行回顾性分析后发现，２型糖尿病性视网膜病变总患病率为２７．８％，ＰＤＲ的患病率为４．２％，占所有ＤＲ患者的１５％。ＰＤＲ组的病程、空腹血糖、HbA1c、血压水平和尿白蛋白含量均高于对照组。多元回归分析显示，影响ＰＤＲ发病的危险因素是病程和尿白蛋白含量。进一步分析表明，病程在５年以内、５～１０年和＞１０年的患者，ＰＤＲ的患病率分别为２１．３％、５１．９％和１２．１４％。无蛋白尿、微量蛋白尿和显性蛋白尿组ＰＤＲ的患病率分别为２．１１％、５．１３％和１８．１８％。 大血管病变是糖尿病人群致死的主要原因。近年来，我国学者对糖尿病及其相关人群的大血管病变的发病规律和危险因素进行了研究。北京阜外心血管病医院对中美心血管病和心肺疾病的流行情况进行了合作研究，对１９８３～１９８４年北京和广州工农人群（３５～５４岁）１００７６人的队列随访研究显示，心血管病的危险因素在空腹血糖异常组和糖尿病组高于正常组。经校正年龄和多因素后，糖尿病对冠心病和脑卒中发病的相对危险在女性（３．７８和４．２０）和性别合并组３．２２和２．５０显著高于血糖正常组。糖尿病对冠心病和脑卒中发病的相对危险度仅低于高血压而高于血清总胆固醇和吸烟。研究表明，糖尿病是我国中年人群冠心病和脑卒中发病的重要危险因素之一。 上海市糖尿病研究所／上海市第六人民医院通过比较ＷＨＯ１９９９、ＮＣＥＰ－ＡＴＰⅢ２００１及中国代谢综合征工作定义Ⅰ对心脑血管事件发生风险的预测作用后，发现ＷＨＯ１９９９和ＮＣＥＰ－ＡＴＰⅢ ２００１定义的代谢综合征对于心血管事件的相对风险分别为３．９２和２．６６；中国建议定义Ⅰ对心血管事件的相对风险分别为６．５９和５．４３，对脑血管事件分别为２．６１和２．４４。研究提示，中国建议定义Ⅰ方便易行，具有较大的实用性和较好的可推广价值。北京安贞医院对３年中在１２个心脏中心注册的１３０１例急性冠脉综合征（ＡＣＳ）患者的糖尿病患病率的调查显示，２１．５％的ＡＣＳ患者伴有糖尿病，提示我国冠心病患者构成谱的改变。 糖尿病的防治研究 糖尿病教育 糖尿病教育是糖尿病管理中实现良好代谢控制的重要组成部分。近１０年来，我国在开展糖尿病教育方面取得突出进展。中华医学会糖尿病学分会专门成立糖尿病教育学组，组织和指导全国糖尿病教育护士的培训活动。一些大型的综合医院还设置了糖尿病教育护士，开展系统的糖尿病教育活动。美国世健会（Ｐｒｏｊｅｃｔ ＨＯＰＥ基金会）从１９９７年１０月开始，卫生部与中国糖尿病界合作组织实施的为期５年的“中国糖尿病教育项目”，引入先进的教学理念、模式和方法，开发适合中国国情的系列培训教程、教材，通过建立培训中心培训教员的方式，为中国各地区培养了１５７７名糖尿病医护人员。 北京大学人民医院探讨了糖尿病教育在妊娠糖尿病管理中的作用，研究显示，糖尿病干预组在接受教育前后的相关知识和疾病控制行为有了显著改善。糖尿病干预组妊娠末期餐后２小时血糖与糖尿病对照组相比有显著改善。糖尿病干预组妊高征和巨大儿的发生率显著低于糖尿病对照组，与正常组接近，新生儿１分钟Ａｐｇａｒ评分显著高于糖尿病对照组，提示糖尿病教育对改善妊娠期糖耐量和妊娠结局有积极作用。 许多医院都定期举办糖尿病教育活动，给糖尿病患者讲授糖尿病自我管理的知识和技巧，加强医护人员与糖尿病患者的交流。在每年１１月１４日的“世界糖尿病日”，中华医学会糖尿病学分会在各地的委员都组织大型的糖尿病教育活动，以提高全民对糖尿病危害性的认识。 糖尿病干预治疗 ２型糖尿病干预治疗的研究主要在其高危人群——糖耐量受损（ＩＧＴ）者中进行。干预治疗的方式有非药物干预（生活方式的干预）和药物干预两大类。 以中日友好医院牵头完成的“大庆饮食和运动干预ＩＧＴ研究——６年前瞻性观察”是国内外最早的生活方式干预ＩＧＴ进展的研究。从１９８６年到１９９２年，历时６年。５３０例ＩＧＴ者按地域被随机分为对照组、单纯饮食组、单纯运动组及饮食加运动组。结果显示，与对照组相比，生活方式干预组糖尿病发病危险分别降低３１％、４６％和４２％。 药物干预ＩＧＴ的研究主要包括由中日友好医院牵头，国内多中心３年的前瞻性研究。纳入的３２４例ＩＧＴ者被分为４组。显示与对照组相比，单纯饮食运动组的糖尿病发病危险下降４６％（１１．６％对８．２％，Ｐ＝０．０９２），在生活方式联合阿卡波糖５０ ｍｇ每日３次或二甲双胍０．２５ ｇ每日３次药物组，糖尿病发病危险分别下降８７．８％和７６．８％（１１．６％对２．０％、１１．６％对４．１％，Ｐ值均＜０．００１）。 此外，解放军总医院对７０例ＩＧＴ者１年的前瞻性观察取得相似的结果。二甲双胍０．２５ ｇ每日３次组的糖尿病年转变率为３％，对照组为１６．２％，有显著性差异。 中国糖尿病学科五年进展回顾（四） 项坤三 向红丁 杨文英 翁建平 纪立农 贾伟平 糖尿病的防治研究 糖尿病的治疗 口服降糖药 随着对糖尿病自然病程的揭示，各级医师充分认识到，需合理使用各类口服降糖药并且及早联合用药才能使血糖长期达标，同时需对糖尿病患者的多重危险因素予以控制以防治血管并发症。现根据国内近年的研究结果总结如下。 １． 胰岛素促分泌剂： ①磺脲类药物：在原有的磺脲类药物基础上，国内近年来采用胃肠道治疗系统（ＧＩＴＳ）控释技术的控释格列吡嗪和以亲水性基质骨架为基础的缓释格列齐特，提高了患者对治疗的依从性。临床试验证明，这些药物与每日多次给药疗效相近。格列美脲临床研究显示，此药除刺激胰岛素分泌外，还有胰腺外降糖效应，其降糖效果与传统的磺脲类药物相近。 ②格列奈类：格列奈类是非磺脲类的胰岛素促分泌剂，均为２０００年后在国内上市的口服降糖药物，包括瑞格列奈和那格列奈。该类药物可刺激早时相胰岛素分泌，作用时间更短。其降糖效果与磺脲类药相当，但低血糖发生率较低，因而老年患者选用更为合理。 ２． 双胍类：这类药物虽然在临床使用多年，但仍然是超重和肥胖糖尿病患者的一线用药。近年来发现，二甲双胍还可用于治疗胰岛素抵抗相关的妇女多囊卵巢综合征。 ３． α－糖苷酶抑制剂：国内临床试验显示，阿卡波糖可有效降低餐后血糖。 ４． 胰岛素增敏剂：国内使用的主要为马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮，在我国糖尿病人群中进行的Ⅲ期或Ⅳ期临床研究已证实了它们的有效性和安全性。此外，由我国制药企业研发的其他盐类或酸根类罗格列酮也处在临床验证阶段。 我国在具有自主知识产权的新药研发方面也取得了重要的进展，由深圳微芯生物科技公司自主研发的ＣＳ１３０００３８系列化合物作为过氧化物酶增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）α／γ／δ共激动剂也已进人临床前研究。 胰岛素治疗及作用研究 糖尿病患者中胰岛素使用情况 《中国糖尿病防治指南》（２００４年）明确指出，在２型糖尿病的病程晚期，大多数患者需要补充胰岛素以使血糖得到良好控制。由解放军总医院等完成的ＤｉａｂＣａｒｅ－Ａｓｉａ研究在１９９８年调查了２７家糖尿病专科中心，２００１年调查了４９家市级中心医院的糖尿病健康管理状况。结果显示，国内胰岛素的使用率在不断增加，从１９９８年的２２％增加到２００１年的３６％，血糖控制水平平均糖化血红蛋白从１９９８年的８．８％降低到２００１年的７．７％。 胰岛素对糖尿病晚期并发症的作用 在基础研究领域，我国学者在体外实验中发现，胰岛素可以拮抗高糖引起的肾小球系膜细胞葡萄糖转运蛋白４ ｍＲＮＡ表达的降低，拮抗细胞骨架纤维状肌动蛋白解聚的增加；增加血管内皮细胞一氧化氮的释放。动物研究显示，升高血中胰岛素浓度有助于部分缓解游离脂肪酸（ＦＦＡ）所致的内皮依赖性血管舒张功能异常；临床研究也表明，２型糖尿病患者采用胰岛素治疗有利于维持红细胞膜脂的脂肪酸成分，改善膜流动性，有助于防止和延缓糖尿病微血管并发症的发生和发展。这些研究提示，胰岛素除了降糖作用之外，也对并发症有直接的拮抗作用。 新诊断的２型糖尿病患者短期强化胰岛素治疗 ２００３年底，北京大学人民医院和广州中山大学附属第一医院同时发表了他们的临床研究结果。研究显示，对新诊断空腹血糖较高的２型糖尿病患者，采用胰岛素泵强化治疗２周后，多数患者胰岛素Ⅰ相分泌得到较好的恢复，随后１～２年内不需要任何药物就能将血糖维持在正常范围。研究表明，β细胞的功能在２型糖尿病早期是可逆的，早期胰岛素强化治疗可以保护β细胞功能，从而获得较长时间的病情缓解期。这些研究提示，短期胰岛素泵强化治疗不仅能迅速降低血糖，而且有效降低了ＦＦＡ的水平，短期内解除了高糖毒性和脂毒性对β细胞的抑制。对这些数据的进一步分析表明，２周胰岛素泵强化治疗血糖控制仍不满意的患者血糖更高，β细胞功能更低下，也反映了尽早诊断糖尿病，保护β细胞功能的重要性。尽管这些研究缺乏对照组，尚不能解释这种良好的效用究竟是胰岛素的独特作用，还是通过其他措施解除高糖毒性而达到的相似效果，但加深了我们对保护β细胞功能重要性的认识。广州中山大学附属第一医院对该组强化治疗的病例进行了超过２年的随访研究，发现在强化治疗后３、６、１２和２４个月勿需药物治疗患者的临床缓解率分别为７２．６％、６７．０％、４７．１％和４２．３％，其临床缓解与患者胰岛素早期分泌相改善相关。这一研究结果也获得了国际糖尿病学界的认可。 提高胰岛素治疗依从性的探索 虽然胰岛素在糖尿病治疗中的重要地位毋庸置疑，但是临床上提高胰岛素治疗率仍存在不少困难。护理领域的专家调研了糖尿病专科医护人员和患者对于胰岛素应用的认知和心理，分析产生抵触胰岛素治疗的相关因素，发现除了认识方面的原因外，胰岛素注射的不便也是一个重要原因。国内材料科学家和临床研究人员共同在这一领域进行了探索，如采用纳米技术、生物膜技术包裹的胰岛素颗粒可通过口服、肺吸入、肠道等途径给药。其中由中国药科大学和深圳创新慧公司联合研制的胰岛素粉雾吸入剂已经在１型糖尿病患者进行了Ⅰ期临床研究，证实其可以安全有效地治疗糖尿病。（全文完） |
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