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chendexin木虫 (正式写手)
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玄夏脱瘾胶囊治疗海洛因急性戒断症状的随机对照研究
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郝伟 盛小奇 王文甫 单飞豹 邬志美 罗昭平 陈辞珍 李凌云 刘国阳 张湘 朱先华 苏中华 李键 【 摘要 】 目的 ：考察戒毒中药制剂玄夏脱瘾胶囊对海洛因依赖者急性戒断症状的治疗效果及安全性。 方法 ：应用戒断症状评定量表、心理渴求量表、睡眠状况记录表等工具 , 按照随机数字表将受试者随机分为玄夏脱瘾胶囊治疗组和美沙酮治疗组 , 评定玄夏脱瘾胶囊治疗海洛因急性戒断症状的效果。 结果 ：玄夏胶囊组患者 35 例，美沙酮组 32 例。治疗前，两组患者海洛因急性戒断症状总评分分别为 23.64 ± 3.56 和 24.60 ± 7.76 ，治疗结束时分别为 3.06 ± 1.48 和 3.50 ± 1.24 ，减分率分别为 90.1 ％和 90.7 ％；药物渴求总评分疗前分别为 123.14 ± 22.11 和 125.03 ± 16.18 ，治疗结束时分别为 94.67 ± 23.97 和 101.34 ± 19.69 ，组间比较无统计学差异。玄夏胶囊的副反应主要出现在治疗前、中期， 表现为恶心呕吐、进食后不适和过渡镇静等， 程度轻微，患者多能耐受 。 结论 ： 玄夏脱瘾胶囊能较好地治疗海洛因急性戒断症状和控制对药物的渴求，疗效与美沙酮相当，副反应多能耐受，能较好地用于海洛因依赖自愿戒毒者的急性脱毒治疗。 【 关键词 】 戒毒中药制剂；玄夏脱瘾胶囊；急性戒断症状；脱毒治疗 玄夏脱瘾胶囊是一种用于抗阿片类戒断症状的中药复方制剂。为考察玄夏脱瘾胶囊对缓解海洛因急性戒断症状和对药物渴求的效能、不良反应及安全性，进行了玄夏脱瘾胶囊治疗海洛因戒断症状的临床研究，并与美沙酮治疗比较。其结果报告如下。 1 对象及方法 1.1 选择标准 选择湖南省药物依赖（戒毒）治疗中心和中南大学湘雅二医院精神卫生研究所戒毒病房为试验点。试验对象入组标准：同意参加本试验的自愿戒毒者，年龄 15 － 50 岁；符合卫生部《阿片类成瘾常用戒毒疗法指导原则》临床诊断标准和 DSM － V 阿片类药物依赖诊断标准 [1] ；有确切的海洛因滥用史和病理性用药模式，连续使用海洛因＞ 6 个月；末次吸毒时间不超过 48 小时；尿液吗啡定性试验或纳络酮诱发试验呈阳性反应；近一周内未使用任何戒毒药物。排除标准：严重的心、肝、肾功能损害或其它严重躯体疾病患者；重性精神病史，如精神分裂症、情感性障碍； HIV 血清学检测阳性反应者；孕妇或哺乳期妇女。考虑到戒毒治疗的特殊性，提前终止试验标准：治疗期间有明显毒副作用或实验室检查指标异常；戒断症状严重，患者不能耐受；病人拒绝治疗，未完成 10 天的临床试验；治疗期间有偷吸行为。 1.2 对象和方法 共 71 例戒毒者符合入组标准，全部为海洛因依赖患者。按照随机数字表将受试者随机分为玄夏脱瘾胶囊组（下称玄夏组， 37 例）和美沙酮治疗组（下称对照组， 34 例）， 4 例因治疗不合作中途退出试验（玄夏组和对照组各 2 例），获完整资料 67 例，其中男性 62 例，女性 5 例。平均年龄 31.2 ± 6.0 岁（ 20 － 48 岁）；职业以个体（ 47.8 ％）、无业人员（ 32.8 ％）居多；文化程度以初中（ 53.7 ％）、高中（ 41.8 ％）为著。平均吸毒年限 66.7 ± 34.0 月（ 6 － 156 月），平均每日吸毒次数 4.6 ± 1.5 次，平均每日用量 0.9 ± 0.3 克 / 天；用药方式以静脉注射（ 73.1 ％）、烫吸（ 56.7 ％）者居多。两组患者在性别、年龄、职业、文化程度及吸毒相关情况等方面皆无显著性差异。 治疗方案： 试验用药玄夏脱瘾胶囊，由湖南玄夏制药有限公司提供，每粒胶囊为 0.45g ，批号： 030515 ；丁丙诺啡（含片），青海制药厂生产，每片 0.2mg ，批号： 020702 ；美沙酮口服液，天津中央制药厂生产，批号： 030409 。临床用药时间为 10 天。投药方法：玄夏组，第 1-5 天，玄夏胶囊 8-10 粒 / 次，每天 4 次，丁丙诺啡（含片） 0.4-0.8mg/ 次，每天 3 次；第 6-10 天，玄夏胶囊 6-8 粒 / 次，每天 3 次。根据中药应用经验，如果患者在治疗前 3 天戒断症状严重，难以耐受可以合并使用小剂量丁丙诺腓（含片）， 0.4-0.8mg/ 次，每天 3 次。对照组，按照卫生部《阿片类成瘾常用治疗方法指导原则》美沙酮口服液给药。试验时间 2003 年 7 月 15 日至 9 月 30 日，试验期间两组患者尽量不使用辅助药品，如有必要可用小剂量苯二氮卓类药物。 1.3 观察指标 1. 自拟成瘾行为调查表 包括吸毒时间、吸毒种类、使用方式、使用频度、单次使用剂量、既往戒毒情况及一般人口学指标等。 2. 戒断症状评定量表 由卫生部统一制定 【 2 】 ，包括渴求、焦虑、哈欠、流涕、出汗、困倦乏力、震颤、骨、肌肉痛、失眠等 20 个条目。每一条目计 0 － 3 分，“ 0 ”示没有，“ 3 ”示严重，每一条目相加，得戒断症状总分。在某些情况下，有些戒断症状很难与药物副作用相区别，仍作为“戒断症状”统计。 3. 副作用评定量表 包括周身无力、步态不稳、视物模糊、排尿困难、恶心呕吐等 19 个条目。每一条目计 0 － 3 分，“ 0 ”示没有，“ 3 ”示严重，每一条目相加，得副反应总分。必须指出，某些副作用在治疗初期很难与戒断症状相区别，仍作“副作用”统计处理。上述三量表入组时及治疗期间每日早晨服药后 1 － 2 小时评定。 4. 海洛因渴求问卷 由中南大学湘雅二医院精神卫生研究所刘克菊等制定 [3] ，共 25 个条目，采用 7 级评分法，包括用药意向、用药渴望、效果期待和自我控制四因子。于疗前、疗中和疗后 3 次评定。该量表内部一致性信度为 0.75 － 0.93 ，重测信度为 0.75 。 5. 治疗前和治疗结束时抽血和留置尿液 2 次，分别检测血常规、肝功能、肾功能和尿常规，同时进行心电图检查和尿液吗啡定性试验。 1.4 统计分析 数据库建立及统计均在 SPSS11.5 for windows 软件包进行。连续变量采用 t 检验（非正态分布者采用秩和 Z 检验），非连续变量采用 χ 2 检验。 2. 结果 2.1 急性戒断症状比较 所有受试者入组时末次吸毒时间均在六小时内。两组患者入组前戒断症状总分分别为 23.64 ± 3.56 和 24.60 ± 7.76 ，组间比较无统计学差异，说明二者具有良好的可比性。由表 2 知，治疗后两组患者戒断总分与疗前比较逐日下降，治疗结束时分别为 3.06 ± 1.48 和 3.50 ± 1.24 ，减分率分别达 90.1 ％和 90.7 ％。每日戒断症状评分减分值组间比较，除治疗第 5 天玄夏组低于对照组外，余无差异。提示玄夏脱瘾胶囊和美沙酮均能较好地控制海洛因的急性戒断症状，且疗效基本相当。 表 1 戒断症状总分、减分值 ( ±s) 及减分率比较 玄夏组（ n ＝ 35 ） 对照组（ n ＝ 32 ） 戒断总分 减分值 减分率 (%) 戒断总分 减分值 减分率 (%) 疗前 23.64±3.56 24.60±7.76 第 1 天 18.83±6.85 5.10±6.45 21.6 17.09±7.32 7.51±6.86 30.1 第 2 天 17.71±6.90 6.23±6.84 26.4 14.94±6.32 9.67±7.19 39.3 第 3 天 14.57±5.97 9.37±6.17 39.6 11.97±5.37 12.64±8.05 51.4 第 4 天 11.97±6.02 11.97±6.27 50.6 9.50±4.09 15.10±7.86 61.4 第 5 天 9.88±5.51 14.03±6.09** 59.3 5.16±2.45 19.44±7.37 79.0 第 6 天 6.59±4.23 17.44±4.71 73.8 4.20±1.90 20.71±7.59 84.2 第 7 天 5.00±3.16 19.78±4.40 83.7 3.64±2.12 21.73±7.30 88.3 第 8 天 4.21±3.07 20.14±3.13 85.2 3.67±1.40 22.12±7.94 89.9 第 9 天 3.47±2.18 20.89±2.24 88.4 3.41±1.23 22.73±9.60 92.4 第 10 天 3.06±1.48 21.31±1.55 90.1 3.50±1.24 22.34±9.91 90.7 注：组间比较， **P ＜ 0.01 。 2.2 渴求控制比较 两组患者疗前渴求问卷的用药意向、用药渴求、用药期待、自我控制四因子评分及渴求总分组间无差异，提示两组患者具有良好的可比性。疗中、疗后两次评分的各因子得分和总分与疗前比较，两组患者均有统计学差异，但同期组间比较皆无差异（见表 3 ），提示玄夏脱瘾胶囊和美沙酮均能较好地控制成瘾者急性戒断后对阿片类物质渴求的程度，且疗效相当。 表 2 渴求控制比较( ±s) 疗前 疗中 疗后 玄夏组 对照组 玄夏组 对照组 玄夏组 对照组 用药意向 40.63 ± 9.04 40.91 ± 7.92 33.91 ± 7.98 35.50 ± 6.81 30.73 ± 9.18 31.38 ± 8.03 用药渴求 32.03 ± 9.00 32.22 ± 5.36 28.40 ± 12.89 29.69 ± 4.21 23.06 ± 8.92 25.66 ± 6.79 用药期待 26.94 ± 6.02 27.22 ± 4.17 24.37 ± 6.42 26.25 ± 4.09 21.24 ± 7.07 23.25 ± 5.57 渴求控制 23.54 ± 2.57 24.69 ± 2.48 21.31 ± 3.93 22.69 ± 3.57 20.18 ± 4.64 21.06 ± 4.94 总分 123.14 ± 22.11 125.03 ± 16.18 108.51 ± 24.19 114.13 ± 13.14 94.67 ± 23.97 101.34 ± 19.69 2.3 睡眠改善比较 对睡眠活动的影响包括睡眠总时间、夜间觉醒次数两指标，结果两药治疗后睡眠时间明显增加、玄夏治疗 5 天后、美沙酮治疗 2 天后夜间觉醒次数明显减少（见表 4 ），逐渐恢复正常睡眠，同期组间比较无显著性差异。 表 3 睡眠时间（小时）和夜间觉醒次数比较( ±s) 睡眠时间 觉醒次数 玄夏组 对照组 玄夏组 对照组 治疗前 6.82 ± 3.19 6.93 ± 3.26 3.53 ± 1.68 3.84 ± 1.55 第 1 天 9.76 ± 4.57** 9.32 ± 4.90** 3.57 ± 1.39 3.50 ± 1.06 第 2 天 10.11 ± 4.19** 9.55 ± 4.73** 3.26 ± 1.29 3.16 ± 1.04** 第 3 天 9.95 ± 3.52** 9.39 ± 4.14** 2.88 ± 1.29 2.83 ± 1.13** 第 4 天 9.86 ± 3.21** 9.08 ± 3.41** 2.84 ± 1.29 2.66 ± 0.97* 第 5 天 9.86 ± 2.62** 9.03 ± 2.71** 2.72 ± 1.43 2.47 ± 1.12* 第 6 天 9.78 ± 2.33** 8.76 ± 2.04** 2.55 ± 1.58* 2.66 ± 1.23* 第 7 天 9.65 ± 2.49** 8.78 ± 1.60** 2.82 ± 1.77* 2.26 ± 1.41** 第 8 天 9.05 ± 2.32** 8.30 ± 1.35 2.82 ± 1.84* 2.48 ± 1.22** 第 9 天 8.91 ± 1.98** 8.46 ± 0.83 2.82 ± 1.92* 2.88 ± 1.11** 第 10 天 8.93 ± 1.97** 7.92 ± 1.44 2.88 ± 1.83 2.86 ± 1.23 注：与疗前比较， *P ＜ 0.05 ， **P ＜ 0.01 2.4 体重影响比较 治疗结束时体重减去治疗前体重，得体重增加量。结果玄夏组体重平均增加 0.2 ± 2.2 公斤，对照组平均减少 0.3 ± 5.8 公斤，二者虽存在差异，但未达统计学意义（ Z ＝ 0.535 ， P ＝ 0.592 ）。 2.5 副反应比较 将副反应量表各单项分相加得副反应总分。如表 5 示，两组患者治疗副反应以第 1 － 3 天最为明显，其后逐渐减轻。组间比较，入组前没有统计学差异；治疗前七天，玄夏治疗组高于美沙酮组，第 8 － 10 天没有差异，说明玄夏脱瘾胶囊治疗早、中期的副反应重于美沙酮，主要表现恶心呕吐、进食后不适和过渡镇静等，但程度轻微，患者多能耐受。每一项副反应得分与对照组比较，玄夏组除恶心呕吐、进食后不适发生率高于对照组外，余无差异。 表 4 副作用比较 玄夏组（ n ＝ 35 ） 对照组（ n ＝ 32 ） t 或 z p M SD M SD 治疗前 2.89 4.81 1.81 4.25 0.96 0.33 第 1 天 10.80 8.16 5.13 4.75 3.51 0.000 第 2 天 10.74 7.56 4.50 4.03 4.26 0.000 第 3 天 9.69 6.58 4.03 3.89 4.32 0.000 第 4 天 7.37 5.39 2.63 2.71 4.61 0.000 第 5 天 5.57 5.14 2.03 2.35 3.67 0.001 第 6 天 4.26 4.32 1.30 1.88 3.29 0.002 第 7 天 2.50 2.46 1.07 1.88 2.18 0.03 第 8 天 1.79 2.27 1.38 3.44 0.47 0.65 第 9 天 0.94 1.08 0.88 2.14 0.10 0.92 第 10 天 0.63 0.81 0.18 0.40 1.88 0.07 2.6 实验室检查比较 治疗前后两组患者血常规、肝功能、肾功能及心电图检查均未见明显异常。 3 讨论 玄夏脱瘾胶囊是一种湖南玄夏制药有限公司研制的用于抗阿片类戒断症状的中药复方制剂，含 19 种中药成份。众多药味中含多种互补双向活性成份，直接调节多巴胺系统、去甲肾上腺素系统和胆碱能系统等功能障碍，从而有效对症控制多系统功能紊乱出现的各种戒断症状和促进内源性阿片肽释放，消除戒断症状和心理渴求，以达到防止复吸的目的 [11] 。药效学试验表明，玄夏脱瘾胶囊可不同程度地抑制吗啡依赖猴的戒断症状，疗效优于可乐定。该药大鼠和小鼠的急、慢性毒性试验表明无急性毒性反应，长期毒性较小。病理组织学检查也未发现与药物有关的器质性改变，未见延迟性毒性反应 [12] 。正常人耐受性实验提示，该药耐受性良好，不良反应很轻，安全性较高 [13] 。 目前，抗戒断症状治疗的西药种类很多。临床常用措施是美沙酮替代递减疗法，起效虽快，控制戒断症状比较彻底，但美沙酮亦有依赖性，易造成撤药困难或形成新的依赖，制约了其长期应用。戒毒中药中不含阿片类成瘾成份，对阿片类戒断后戒断症状的控制具有独到之处，可长期使用，备受关注。近年，使用中药戒毒的临床试验日益增多 [4-9] ，但研究对象多为强制性戒毒人员，对照药物多为可乐定。为了解中药玄夏脱瘾胶囊对海洛因依赖自愿戒断人员急性戒断症状的治疗效果，并与戒毒标准药物美沙酮比较，特进行了本研究。 戒毒药物优劣的评价一般包括控制戒断症状的彻底程度、降低对毒品的心理渴求、不良反应和自身依赖性诸方面。本研究中，两组患者一般人口学特征、吸毒相关情况及治疗前戒断症状、药物渴求评分相似，说明二者具有良好的可比性。用药后，两组患者戒断症状和药物渴求评分逐日或逐次下降，分别由疗前的 23.64 ± 3.56 和 24.60 ± 7.76 减为 3.06 ± 1.48 和 3.50 ± 1.24 ，减分率达 90.1 ％和 90.7 ％；渴求评分由疗前的 123.14 ± 22.11 和 125.03 ± 16.18 减为 94.67 ± 23.97 和 101.34 ± 19.69 ，且组间比较无显著性差异。虽然玄夏组部分病人使用了丁丙诺啡 , 但人数比例较低 , 剂量较小 , 提示玄夏脱瘾胶囊能够有效地控制海洛因依赖者的急性戒断症状和对成瘾物质的渴求，疗效与美沙酮基本相当 。有人认为，海洛因依赖者失眠率高达 99 ％，是临床脱毒和康复巩固难度增加的重要原因之一 [10] 。本研究证实，玄夏和美沙酮治疗均能明显增加患者睡眠时间，减少夜间觉醒次数，起到较好的改善睡眠作用。 不良反应方面，玄夏胶囊虽然治疗早、中期评分高于美沙酮，但程度较轻，患者仅在询问时才应答存在不适，且随治疗逐日减轻，多表现恶心呕吐、进食后不适等胃肠道反应和过渡镇静。治疗后，亦无实验室检查异常。这些均提示本品安全可靠，值得临床推广使用。 综上所述，玄夏脱瘾胶囊能快速控制海洛因成瘾的急性戒断症状，降低对成瘾物质的渴求程度，改善睡眠，副反应轻微，且无成瘾性，临床应用安全可靠，不失为一种行之有效的急性脱瘾药物。 参考文献 • American Psychiatric Association. 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